铜催化下 diaryliodonium 盐与螯合醇之间的 C–O 键形成

《ACS Omega》：Copper-Catalyzed C–O Bond Formation between Diaryliodonium Salts and Chelating Alcohols

本文报道了一种铜催化C-O键形成的温和方法，利用二碘盐和醇类在无碱、室温及10分钟内实现高效芳基醚合成，仅需2 mol% Cu?O催化剂，兼容多种官能团，适用于广泛反应体系。

　　在化学合成领域，C–O键的构建是合成复杂有机分子的重要步骤之一，广泛应用于药物化学、天然产物合成、生物分子研究以及功能材料开发等多个方向。由于C–O键在多种分子结构中普遍存在，因此其形成反应的高效性、选择性和条件温和性一直是研究的重点。近年来，铜催化的C–O键形成反应逐渐受到关注，因其在反应条件和催化效率方面展现出独特的优势。然而，传统的铜催化反应通常需要较高的温度、强碱以及额外的配体辅助，这在一定程度上限制了其在实际合成中的应用范围。本文介绍了一种新型的铜催化C–O键形成方法，通过使用二芳基碘??盐和螯合醇类化合物，在无需强碱、常温以及仅需微量铜催化剂的条件下，实现了高效且选择性良好的C–O键形成反应，从而为合成芳基烷基醚提供了一种实用且温和的新策略。

二芳基碘??盐作为一种高效的有机反应试剂，因其良好的稳定性、较高的反应活性以及对多种官能团的兼容性而备受青睐。相比传统的芳基卤化物，二芳基碘??盐具有更强的电子吸引能力，其作为良好的离去基团使得其在铜催化体系中展现出更高的反应活性。这种高活性不仅促进了反应的进行，还允许在较温和的条件下完成反应，这在有机合成中具有重要意义。此外，二芳基碘??盐在反应过程中可以同时作为芳基化试剂和反应介质，进一步简化了反应流程，提高了合成效率。在本研究中，我们发现使用二芳基碘??盐与螯合醇类化合物在铜催化体系下，能够在常温下快速完成反应，且无需额外的配体或强碱，这为实现更加绿色、高效的合成方法提供了新的思路。

本方法的核心在于利用二芳基碘??盐的高反应活性与螯合醇类化合物的配位能力相结合，从而实现C–O键的高效构建。在实验中，我们发现铜氧化物（Cu?O）作为催化剂，能够显著提升反应效率。即使在较低的催化剂负载量（仅2 mol%）下，反应依然能够在短时间内完成，且产率较高。这表明，铜氧化物在该反应体系中表现出独特的催化特性，可能是由于其能够有效促进二芳基碘??盐与醇类的配位反应，进而实现高效的C–O键形成。此外，本研究还发现，某些特定的阴离子（如三氟甲磺酸根OTf?）对反应的顺利进行至关重要，其非亲核性使得反应体系更加稳定，从而避免了副反应的发生。因此，选择合适的二芳基碘??盐阴离子对于反应的成功具有关键作用。

在实验过程中，我们对多种二芳基碘??盐进行了测试，发现其在不同阴离子的存在下表现出不同的反应活性。例如，卤化物阴离子（如Cl?、Br?和I?）在反应中未能提供理想的产率，而三氟甲磺酸根、四氟硼酸根和六氟磷酸根等非亲核阴离子则表现出良好的反应性，能够高效地促进C–O键的形成。这说明，阴离子的性质对反应的进行具有显著影响，选择合适的阴离子可以优化反应条件，提高反应效率。此外，我们还发现，某些二芳基碘??盐即使在没有碱的情况下也能顺利进行反应，这表明其本身可能具备一定的碱性或能够与反应体系中的其他成分协同作用，从而降低对额外碱的需求。

在反应过程中，螯合醇类化合物不仅作为反应底物，还承担了配位剂的角色，使得反应能够在没有强碱的条件下顺利进行。这一发现为开发更温和的反应条件提供了重要依据。例如，我们测试了多种不同的醇类化合物，发现β-杂原子功能化的醇类（如含氧或氮的醇）在该反应体系中同样表现出良好的反应活性。这表明，螯合醇类化合物在反应中不仅能够作为O-亲核试剂，还能通过配位作用影响反应路径，从而实现更高效的C–O键形成。值得注意的是，一些含酯基或含其他敏感官能团的醇类在本方法中也能有效参与反应，这在传统反应条件下通常是难以实现的，因为这些官能团往往在强碱或高温下容易发生水解或其他副反应。因此，本方法在保持反应效率的同时，也提高了对多种官能团的兼容性，拓宽了其在有机合成中的应用范围。

为了进一步验证该方法的适用性，我们测试了多种不同结构的醇类化合物，包括对称的和不对称的二醇、含不同取代基的二醇，以及含氧或氮的β-杂原子功能化醇。实验结果表明，该方法在广泛的反应条件下均能保持较高的产率，且反应选择性良好。例如，一些具有较大空间位阻的二醇在本方法中依然能够有效参与反应，表明该方法对不同取代基的容忍度较高。此外，一些含氯、溴或氟取代基的二醇在反应中也表现出良好的反应活性，这进一步证明了该方法在合成具有复杂取代基的芳基烷基醚方面的潜力。

本方法的优势不仅体现在反应条件的温和性上，还在于其操作简便、产率高以及对多种官能团的兼容性。通过减少催化剂的用量、去除对强碱的需求以及缩短反应时间，该方法在实际合成中具有更高的经济性和环境友好性。此外，反应产物的纯化过程也相对简单，可以通过柱层析或液液萃取等方式快速分离，进一步提高了合成的效率。这种简便的操作流程和高产率的反应结果，使得该方法在有机合成领域具有重要的应用价值，特别是在合成具有多种功能基团的复杂分子时，能够提供更加灵活和高效的合成路径。

从反应机理的角度来看，二芳基碘??盐与螯合醇类化合物的相互作用可能涉及多种中间体的形成。例如，反应可能首先通过二芳基碘??盐的氧化加成生成一个铜配合物，随后通过亲核攻击和脱离去基团等步骤完成C–O键的形成。这一过程的高效性可能得益于二芳基碘??盐的高反应活性和铜催化剂的促进作用，使得反应能够在常温下迅速完成。此外，螯合醇类化合物的配位能力可能有助于稳定中间体，提高反应的选择性和效率。因此，该方法的高效性可能与反应物之间的协同作用密切相关，而不仅仅是单一试剂的反应活性。

综上所述，本文介绍了一种基于铜催化的C–O键形成方法，利用二芳基碘??盐与螯合醇类化合物的协同作用，在无需强碱、常温以及仅需微量铜催化剂的条件下实现了高效的芳基烷基醚合成。该方法不仅简化了反应条件，还提高了对多种官能团的兼容性，为有机合成提供了新的思路和工具。其温和的反应条件和高产率的反应结果，使其在药物合成、天然产物合成以及功能材料开发等实际应用中展现出巨大的潜力。