多酶介导的非典型脱水方式在蒽环类药物生物合成中的作用

《ACS Catalysis》：Multienzyme-Mediated Atypical Mode of Dehydration in Anthracycline Biosynthesis

揭示蒽环类抗生素D环芳构化机制，发现ChaU和ChaX协同催化脱水反应，分子动力学和DFT计算验证催化路径，为生物合成优化提供依据。

　　

含有四环（A–D环）骨架的蒽环类药物，如临床已批准的多柔比星和阿克拉比星，是重要的天然产物。D环的结构具有独特的复杂性：尽管它主要为非芳香性结构，并通常带有一个或两个α-取向的氧取代基，但其芳香化过程是将其转化为chartreusin（一种有前景的抗肿瘤候选药物）的关键生物合成步骤。鉴于“D环状态”的独特性和生物学重要性，我们在这里阐明了resomycin C生物合成过程中D环芳香化的机制。这一过程涉及一种前所未有的脱水模式，由两种酶ChaU和ChaX协同催化完成。通过基因失活、生化测定、同位素标记、蛋白质晶体学以及定点突变等技术，我们证明了ChaU能够促进C2–C19键的立体选择性环化，并在引发水分子从pro-R面进攻C17位置的过程中起关键作用；随后ChaX催化C17位置的脱羟反应，从而触发D环的芳香化。此外，分子动力学模拟和密度泛函理论计算揭示了ChaU/ChaX介导的级联反应的催化机制，发现了一条此前未被认识到的脱水途径。总体而言，这项研究揭示了蒽环类药物生物合成的复杂酶学机制，为更合理地利用生物技术生产这些重要药物提供了理论基础。