精神分裂症谱系障碍患者的自然原因死亡率和C反应蛋白水平：一项前瞻性全队列研究

《Botany》：Natural-cause mortality and C-reactive protein levels in patients with schizophrenia spectrum disorders: A prospective total cohort study

精神分裂症谱系障碍（SSD）患者基线C反应蛋白（CRP）水平与自然死亡及心血管死亡风险增加显著相关。研究纳入1315例SSD患者，随访18.6年，发现CRP≥1.0 mg/L组自然死亡风险增加88%（AHR=1.88），CRP≥3.0 mg/L组风险增至128%（AHR=2.28）。次级分析显示CRP≥3.0 mg/L与心血管死亡风险升高3.12倍（AHR=3.12）相关。敏感分析表明年龄、性别、吸烟等因素对结果影响较小。研究支持CRP作为SSD患者死亡风险预测指标，需结合其他炎症标志物优化心血管风险评估模型。

　　本研究探讨了精神分裂症谱系障碍（SSD）患者中基线C反应蛋白（CRP）水平与自然原因死亡风险之间的关系，特别是心血管疾病（CVD）相关的死亡风险。研究结果表明，CRP水平的升高与自然死亡风险的增加密切相关，其中CRP ≥3.0 mg/L的患者相较于CRP <1.0 mg/L的患者，其自然死亡风险显著增加，而CRP在1.0至3.0 mg/L之间的患者自然死亡风险也明显升高。此外，CRP ≥3.0 mg/L的患者CVD相关死亡风险也显著增加。这些发现强调了CRP作为预测SSD患者死亡风险的潜在价值，并提示其可能在构建死亡风险评估算法中发挥作用。

精神分裂症是一种严重的心理障碍，其症状包括幻觉、认知功能障碍、情绪波动以及运动障碍，影响全球约1%的人口。除了精神症状带来的负担外，精神分裂症患者还面临更高的死亡风险，尤其是与自然原因相关的死亡。研究表明，精神分裂症患者的死亡风险比普通人群高出2.5倍，且其死亡原因与心血管疾病密切相关。例如，一项针对丹麦人群的研究发现，精神分裂症患者平均寿命比普通人群减少13.5年（男性）和11.4年（女性）。这些死亡原因包括肺炎、其他感染、内分泌系统疾病、呼吸系统疾病、泌尿生殖系统疾病、糖尿病相关疾病以及癌症等。此外，一些研究还指出，精神分裂症患者在未接受抗精神病药物治疗期间，死亡率显著高于接受治疗的患者。

心血管疾病是全球范围内导致死亡的主要原因之一，因此，研究其在精神分裂症患者中的影响尤为重要。精神分裂症患者常伴有多种心血管疾病的风险因素，如代谢综合征、糖尿病、吸烟、缺乏运动以及酒精和毒品滥用等。这些因素不仅增加了患者患心血管疾病的风险，还可能导致更严重的健康后果，如增加新冠疫情期间的死亡率。此外，精神分裂症患者的炎症反应也较为活跃，低度炎症已被证实与SSD的发病机制密切相关。CRP作为一种敏感的炎症标志物，已被广泛用于评估心血管疾病的风险。在普通人群中，CRP水平的升高与全因死亡率和心血管疾病死亡率显著相关，因此，CRP可能成为评估SSD患者死亡风险的重要指标。

本研究的数据来源于一项针对精神科急诊患者进行的开放队列研究，即“精神科急诊入院中的自杀倾向”（SIPEA）研究及其后续研究SIPEA-II。研究对象为2005年5月1日至2014年6月15日期间，被诊断为SSD并有基线CRP测量记录的患者。所有患者均被追踪至死亡或研究结束，最长追踪时间为18.6年。研究重点在于入院时的评估，而非治疗过程中的变化。研究采用了竞争风险模型，以调整年龄和性别等因素，分析CRP水平与自然死亡风险之间的关系。

研究结果显示，在1315名患者中，有245人（19%）因自然原因死亡，其中66人（27%）的死亡原因与心血管疾病有关。基线CRP水平在1.0至3.0 mg/L之间的患者，其自然死亡风险比CRP <1.0 mg/L的患者增加了88%。而CRP ≥3.0 mg/L的患者，其自然死亡风险增加了128%。这些结果在调整了其他潜在混杂因素后仍然显著。进一步的分析显示，CRP ≥3.0 mg/L的患者，其心血管疾病相关死亡风险增加了212%。这些发现表明，CRP水平不仅是自然死亡风险的预测因子，也可能是心血管疾病风险的重要指标。

此外，研究还进行了敏感性分析，以评估其他潜在混杂因素（如BMI、吸烟状态、血压、LDL-C和HbA1c）对自然死亡风险的影响。结果显示，即使在调整了这些因素后，CRP ≥3.0 mg/L仍然与自然死亡风险显著相关。这表明，CRP水平的升高可能是独立于其他传统心血管风险因素的死亡预测指标。值得注意的是，一些研究显示，CRP水平超过10.0 mg/L时，与更高的死亡风险相关，但这些研究的样本平均年龄较年轻，追踪时间也较短，因此结果可能存在差异。相比之下，本研究的追踪时间更长，且样本年龄分布更广，这可能有助于更全面地评估CRP水平对死亡风险的影响。

CRP与死亡风险之间的关系可能涉及多种机制，其中最重要的是其与内皮功能障碍的联系。CRP可以结合低密度脂蛋白（LDL），并在动脉粥样硬化斑块中被检测到，这表明其在心血管疾病的发展过程中起着关键作用。此外，CRP水平的升高还可能与多种疾病有关，如癌症和慢性阻塞性肺病（COPD），这些疾病也是SSD患者中常见的死亡原因。因此，CRP可能不仅是一个心血管疾病的标志物，还可能与其他系统疾病相关，从而影响整体死亡率。

研究还探讨了CRP水平与心血管疾病风险之间的关系。在一项针对接受他汀类药物治疗的患者的研究中，CRP水平 ≥2.0 mg/L被发现是未来心血管事件和死亡的更强预测因子，相较于LDL-C ≥70.0 mg/dL。这一发现支持了将CRP纳入心血管疾病风险评估的必要性，并提示联合使用降脂和抗炎治疗可能更有效。此外，一些新型抗炎药物，如针对IL-1β的单克隆抗体canakinumab，已被证明能够降低CRP水平并减少心血管事件的发生。这些结果表明，针对CRP水平的干预措施可能对降低SSD患者的心血管疾病风险具有重要意义。

尽管研究结果具有重要意义，但本研究也存在一些局限性。首先，样本仅包括急性入院的精神分裂症患者，这可能影响研究结果的普遍适用性。因此，这些结果可能主要适用于病情较重的患者群体，而非门诊患者或病情相对稳定的患者。其次，缺乏健康对照组使得研究结果难以与普通人群进行直接比较。此外，研究中未包括白细胞计数和其他炎症标志物，这限制了对炎症本身影响的推断。由于部分混杂变量的数据缺失，这些变量仅在敏感性分析中被考虑，因此可能影响结果的准确性。在分析心血管疾病相关死亡时，由于样本量较小，未能对所有潜在混杂因素进行调整，这可能导致残余混杂的存在。

然而，本研究的一个重要优势在于其大规模、长期随访的设计，且样本来源于单一机构，具有较高的代表性。研究覆盖了挪威约40万人的居住区域，其中95%的急性精神科入院患者均被纳入。研究还采用了标准化的评估工具，并对数据进行了严格的质量控制。这些因素使得研究结果更具说服力，并为未来研究提供了基础。

总体而言，本研究的结果表明，CRP水平的升高可能是一个重要的自然死亡风险预测因子，尤其是在SSD患者中。同时，CRP ≥3.0 mg/L的患者心血管疾病相关死亡风险显著增加，这提示临床实践中应更加关注CRP水平在评估心血管疾病风险中的作用。未来的研究需要进一步确定CRP的临界值，以更精确地评估心血管疾病风险，并探索新的抗炎和降脂策略，以降低SSD患者的死亡率。此外，研究还应关注其他潜在的混杂因素，如生活方式、遗传背景等，以更全面地理解CRP在死亡风险中的作用。这些发现为精神科临床实践提供了新的视角，并有助于制定更有效的干预措施，以改善SSD患者的健康状况和生存率。