酪氨酸代谢相关基因在预测肺腺癌预后中的作用及其临床意义

《Analytical Biochemistry》：The role of tyrosine metabolism-associated genes in predicting lung adenocarcinoma prognosis and their clinical relevance

肺腺癌酪氨酸代谢相关预后模型构建及临床意义研究。基于TCGA和GEO数据库，通过转录组分析筛选出14个酪氨酸代谢相关基因（TMRGs），建立预后模型（TMRS）。结果显示TMRS是独立预后因素，低TMRS组免疫治疗敏感且微环境激活，高TMRS组化疗敏感性显著提升，并验证了关键基因在肿瘤细胞代谢重编程和免疫调控中的特异性表达。

　　

张文霞|王贵梅|王振宇|周国琦|蒋汉良

浙江大学医学院邵逸夫医院肺病与重症监护医学科

摘要

背景

酪氨酸代谢（TM）在癌症进展中起着重要作用，但其在肺腺癌（LUAD）中的作用仍不清楚。本研究旨在构建与TM相关的LUAD预后特征。

方法

从公共数据库中收集了LUAD的转录组数据和临床数据。使用42个与TM相关的基因（TMRGs）构建了一个TM相关风险评分（TMRS）模型。通过生存分析、富集分析、免疫评估和药物敏感性预测全面分析了该模型的预后价值。还在LUAD细胞系和患者PBMC中验证了关键基因的表达情况。

结果

构建了一个包含14个基因的预后模型（TMRS）。TMRS是LUAD的一个独立预后因素。TMRS较低的患者具有更活跃的免疫微环境，可能对免疫疗法更敏感。TMRS较高的患者可能对多种化疗药物更敏感。模型基因在不同细胞类型中具有特异性表达，表明它们可能参与代谢重编程和肿瘤进展。

结论

本研究为LUAD的个性化风险评估和治疗决策奠定了基础，强调了TM的预后意义。

引言

肺腺癌（LUAD）是最常见的肺癌亚型，是全球癌症致死的主要原因，约占所有肺癌病例的30%¹。根据2022年全球癌症统计数据，肺癌占全球所有癌症死亡的18.7%²。LUAD的发病机制复杂，受多种遗传和环境因素的影响，其中吸烟是主要的风险因素。然而，非吸烟者中也相对普遍存在LUAD，尤其是在女性中²。LUAD的治疗方法已从手术、化疗和放疗等标准程序扩展到分子靶向和免疫疗法等新型疗法³。尽管有这些进展，LUAD患者的5年生存率仍徘徊在20%左右⁴。由于缺乏明显症状，早期LUAD往往未被发现，大多数患者在癌症已经进展时才得到诊断⁵。提高LUAD的预后依赖于识别可靠且有效的生物标志物，以实现早期检测和治疗。

研究表明，代谢变化在癌症中起着重要作用，包括线粒体氧化磷酸化⁶、胆固醇代谢⁷、脂肪酸代谢⁸和酪氨酸代谢（TM）⁹。酪氨酸是一种对蛋白质合成至关重要的芳香族氨基酸，也为细胞功能提供了另一种能量途径¹⁰。最新证据表明，TM在LUAD中具有特殊意义。与TM相关的酶（如PTPRO、PTPRZ1、EPHA5等）在LUAD组织中异常表达，可能影响肿瘤增殖、侵袭和免疫微环境的调节^{11, 12, 13}。此外，与TM相关的酶抑制剂与药物敏感性密切相关，已成为靶向治疗的重要策略^{14, 15}。因此，深入了解TM在LUAD中的调控机制有望为精准治疗提供新的靶点。与其他代谢途径相比，关注与TM相关的基因（TMRGs）有助于揭示LUAD的独特代谢特征及其对患者预后的影响，具有明确的生物学意义和临床潜力。研究发现，TM异常与各种类型肿瘤的生长、侵袭、转移和治疗敏感性密切相关。Wang等人¹⁶表明，肝细胞癌中的TM通路酶显著减少，导致细胞周期激活异常并促进细胞增殖。Li等人¹⁷发现，卵巢癌中的酪氨酸代谢产物富马酸可以抑制DNA合成，从而增强基因毒性化疗的效果，而饮食中补充酪氨酸可以提高卵巢癌患者对化疗的敏感性。TM在癌症预后中的作用日益受到关注。另一项由Li等人¹⁸进行的研究表明，TMRGs参与了前列腺癌的进展，并具有作为预后指标的潜力。这些发现共同表明，TM可能在肿瘤发展和预后评估中起关键作用，TMRGs作为LUAD的预后标志物具有巨大潜力。因此，关注TMRGs并构建预后模型可以为LUAD患者的风险分层和治疗提供新的视角。

本研究旨在系统分析LUAD中的TMRGs，并构建一个预后模型。我们基于TCGA-LUAD数据构建了一个包含14个基因的预后模型，并在TCGA和多个GEO队列中验证了该模型评估LUAD患者总生存率（OS）的能力。我们进一步分析了LUAD患者的生物通路、免疫相关特征和潜在药物敏感性，并使用单细胞数据、细胞系和临床样本验证了特征基因的表达水平。本研究识别出一系列潜在的生物标志物，有望为LUAD患者的预后评估和治疗策略提供参考。

数据来源

我们从TCGA（https://portal.gdc.cancer.gov/）下载了LUAD数据，包括598个样本（59个正常样本和539个肿瘤样本），作为训练集。从GEO（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/）数据库下载了四个独立的LUAD数据集，包括GSE31210（n=226）、GSE30219（n=85）、GSE50081（n=128）和GSE72094（n=336），共775名LUAD患者被纳入外部验证队列。此外，还使用了单细胞转录组数据GSE131907

预后模型的构建和验证

利用TCGA训练数据集，我们对正常样本和肿瘤样本进行了差异基因表达分析，确定了8,830个DEGs（图1A，表S2）。通过将这些DEGs与TMRGs进行交集，得到了23个DE-TMRGs（图1B）。对这些DE-TMRGs进行LASSO回归分析后，选出了14个基因（图1C-D，表S3）。随后基于这14个基因使用多变量Cox回归开发了一个预后模型（图1E）。

讨论

LUAD起源于腺细胞，是全球主要的癌症类型³⁷。尽管现代治疗方法有所进步，LUAD仍占癌症死亡人数的很大比例^{38, 39}，因此发现新的治疗靶点和预后标志物成为迫切的科学任务。研究表明，TM是肿瘤发生的关键因素，其异常激活与多种癌症的进展和预后相关^{10, 16, 18}。在我们的研究中，我们

CRediT作者贡献声明

蒋汉良：撰写——审稿与编辑、验证、资源提供、正式分析。周国琦：撰写——审稿与编辑、可视化、监督、项目管理。王贵梅：撰写——初稿撰写、数据管理、概念构思。张文霞：撰写——初稿撰写、数据管理、概念构思。王振宇：撰写——审稿与编辑、方法学研究、实验设计

利益冲突

作者们声明没有需要声明的利益冲突。

数据可用性声明

本研究的数据和材料可向相应作者索取。

伦理批准和参与同意

由于本研究基于公开数据，因此不需要伦理批准和参与同意。

资助

中国国家自然科学基金（项目编号：62176230）；浙江省医疗卫生科技项目（项目编号：2022KY827）。

利益冲突声明

作者声明没有已知的可能会影响本文研究工作的财务利益或个人关系。