将胃食管反流病与慢性肾病和肾衰竭联系起来的遗传学证据：一项两步法孟德尔随机化研究

《Renal Failure》：Genetic evidence linking gastroesophageal reflux disease to chronic kidney disease and kidney failure: a two-step Mendelian randomization study

胃食管反流病通过糖尿病和血压等代谢因素间接促进慢性肾脏病进展，孟德尔随机化分析显示其显著增加CKD（OR=1.18）、肾衰竭（OR=1.23）及透析依赖性肾衰竭（OR=1.26）风险，其中T2DM介导效应占比达43.24%，SBP介导3.85%-5.46%。

　　慢性肾病（CKD）已成为全球公共卫生领域的重要挑战，其高患病率、显著的社会关注度以及高昂的医疗成本使其成为全球死亡率的主要原因之一。随着研究的深入，人们逐渐认识到除了传统风险因素如肥胖、糖尿病、高血压、心血管疾病和高BMI外，胃食管反流病（GERD）也可能是CKD进展的重要影响因素。然而，目前对于GERD如何导致CKD进展的具体机制尚不明确，这限制了针对该疾病的精准干预和治疗策略的制定。

本研究利用孟德尔随机化（MR）方法，结合FinnGen和UK Biobank数据库的汇总数据，系统探讨了GERD与CKD进展之间的潜在因果关系及其可能的代谢中介因素。通过双样本、双向、两步法和多变量MR技术，我们使用单核苷酸多态性（SNPs）作为遗传工具变量，以减少混杂因素和反向因果关系带来的偏差。研究结果表明，GERD与CKD、肾衰竭以及依赖透析的肾衰竭之间存在显著的因果关联，其风险比分别为1.18（95%置信区间：1.05–1.33）、1.23（95%置信区间：1.11–1.36）和1.26（95%置信区间：1.19–1.34）。然而，反向因果关系（即CKD进展对GERD的影响）并未得到支持。

进一步的中介效应分析显示，2型糖尿病（T2DM）在GERD对CKD进展的影响中发挥了关键作用，其中介效应占总效应的43.24%至32.47%。此外，收缩压（SBP）也显示出一定的中介作用，占总效应的14.33%。这些发现表明，T2DM和SBP在GERD与CKD进展之间的因果关系中扮演了重要角色，因此针对这些因素的干预措施可能有效降低GERD导致的CKD负担。

研究采用多种MR方法，包括加权中位数、加权模式、MR-PRESSO和MR-Egger，以评估不同SNPs对因果效应的潜在影响，并排除可能的水平多效性（horizontal pleiotropy）。这些方法的应用不仅提高了研究结果的稳健性，还增强了对因果关系的科学验证。尽管部分结果的置信区间较宽，但整体趋势保持稳定，表明GERD对CKD进展的因果效应具有一定的普遍性。

在探讨中介因素时，研究涵盖了身体组成和强度（如BMI、腰围、附肢瘦体重、握力）、体脂（如全身脂肪质量、体脂百分比、躯干脂肪质量）、血压（如高血压、收缩压、舒张压）、葡萄糖代谢（如T2DM）以及脂质和脂蛋白（如总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、二十碳五烯酸、多不饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸、ω-3脂肪酸）等多个方面。研究发现，GERD与T2DM、SBP、高血压等代谢因素之间存在显著的因果关系，而这些因素又进一步影响CKD的进展。这一发现不仅揭示了GERD与CKD进展之间的复杂机制，也为未来的临床干预提供了新的方向。

研究还指出，尽管当前尚无明确的机制解释GERD如何导致CKD进展，但一些已知的机制可能与酸反流有关。胃酸（主要成分是盐酸）可能导致食管上皮细胞的电化学梯度失衡，进而引发基础失衡，最终影响肾脏功能。此外，GERD可能通过影响自主神经系统，间接导致高血压，而高血压本身已被证实与CKD进展密切相关。

研究的局限性主要包括样本来源的祖先差异可能带来的偏差，以及缺乏个体层面的数据限制了对因果效应的深入分析。由于样本主要来自欧洲人群，研究结果在其他祖先群体中的适用性可能受到限制。此外，由于无法获取个体层面的数据，研究未能进行分层分析，如根据CKD的分期对肾小球滤过率或肌酐水平进行分组分析。这些限制需要在未来的研究中加以克服，以进一步验证和扩展当前的发现。

综上所述，本研究通过MR方法首次揭示了GERD与CKD进展之间的潜在因果关系，并明确了T2DM和SBP在其中的中介作用。这些发现不仅有助于理解GERD与CKD之间的复杂相互作用，还为制定更有效的预防和干预策略提供了科学依据。未来的研究应进一步探讨这些代谢因素之间的相互作用机制，并考虑不同人群的差异性，以实现更广泛的临床应用和公共卫生干预。