按生物治疗状态划分的严重哮喘患者疾病负担变化：BREATHE研究的中期分析

《Journal of Asthma and Allergy》：Evolution of Disease Burden in Severe Asthma Patients by Biological Treatment Status: Interim Analysis of the BREATHE Study

本研究基于西班牙BREATHE队列中期分析，探讨重度哮喘患者特征及生物制剂疗效。结果显示，50.8%患者控制不佳，生物制剂组控制率52.5%高于非生物组45%。尽管使用生物制剂，仍有患者频繁发作，且共病普遍，肺功能多正常但监测不足。

　　严重哮喘是一种复杂且异质性高的慢性呼吸道疾病，其临床表现和疾病进展因个体差异而有所不同。在西班牙，这项研究通过BREATHE研究的中期分析，探讨了接受生物制剂治疗与未接受生物制剂治疗的严重哮喘（SA）患者在疾病特征和演变方面的差异。研究数据收集时间截止至2023年6月29日，涵盖了基线数据、回顾性数据（分别在纳入日期前的6个月和12个月）以及前瞻性随访数据。研究旨在揭示这些患者的临床特征、生物标志物水平、症状控制情况以及治疗方案，并评估当前治疗策略的有效性。

从研究结果来看，纳入的344名患者中，有325名符合分析条件。根据Asthma Control Test（ACT）评分，总样本中有50.8%的患者存在部分或较差的哮喘控制，其中接受生物制剂治疗的患者有47.5%，未接受生物制剂治疗的患者则高达55.0%。这表明，尽管生物制剂在哮喘治疗中已被广泛应用，但仍有相当一部分患者未能实现良好的疾病控制。值得注意的是，即使在接受生物制剂治疗的患者中，仍然有部分人经历哮喘加重事件，这提示我们可能需要重新评估这些患者的治疗策略，特别是对于那些生物标志物水平较高或频繁出现加重的患者。

研究中提到的ACT评分是一种简便的患者自评工具，用于判断哮喘控制情况。评分范围为5至25，分数越高表示哮喘控制越好。根据ACT评分，总样本中只有49.2%的患者被归类为哮喘控制良好（ACT评分大于19），而这一比例在生物制剂治疗组中为52.5%，在未接受生物制剂治疗组中为45.0%。这一差异可能表明，生物制剂在改善哮喘控制方面具有一定的优势，但并非对所有患者都有效。因此，研究强调了在实际临床环境中，需要进一步探索哪些患者更适合生物制剂治疗，以及如何优化现有的治疗方案。

此外，研究还分析了患者的生物标志物水平，包括血液嗜酸性粒细胞计数、FeNO（呼出气一氧化氮浓度）以及IgE（免疫球蛋白E）水平。结果显示，未接受生物制剂治疗的患者血液嗜酸性粒细胞计数较高，平均为400.8（标准差为661.0）个/微升，而接受生物制剂治疗的患者平均为205.9（标准差为401.5）个/微升。这一差异可能反映了生物制剂对嗜酸性粒细胞介导的炎症具有一定的抑制作用。然而，FeNO水平在两个组别中均高于指南中推荐的T2型炎症标准，这可能提示，即使在生物制剂治疗下，某些患者的气道炎症仍未能得到充分控制。

在临床特征方面，研究发现严重哮喘患者中女性占大多数，平均年龄约为54岁，且大多数患者为超重或肥胖。这些患者通常有较长的哮喘病史，平均诊断年龄约为20岁，这表明哮喘的长期发展可能导致了疾病向严重阶段的转变。研究还指出，这些患者往往伴有多种共病，如过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）、慢性鼻窦炎（CRSsNP）、胃食管反流、高血压和肥胖等。这些共病可能对哮喘的控制和疾病进展产生影响，因此在临床管理中需要综合考虑。

在治疗方案方面，大多数严重哮喘患者在接受纳入研究前至少已经接受了6个月的高剂量吸入性糖皮质激素（ICS）联合长效β2受体激动剂（LABA）治疗。此外，抗白三烯药物和长效抗胆碱能药物（LAMA）也是常见的治疗选择。然而，尽管这些标准治疗方案已被广泛使用，仍有部分患者未达到良好的控制效果。研究发现，接受生物制剂治疗的患者中，约有52.5%达到了良好的控制，而未接受生物制剂治疗的患者只有45.0%。这说明生物制剂在改善哮喘控制方面具有潜在价值，但仍需进一步研究以明确其适用人群和疗效。

研究还指出，哮喘加重在两个治疗组中均较为常见，其中大多数为非严重加重。在总样本中，平均每年出现1.17次加重，而未接受生物制剂治疗的患者中有50%出现了至少一次加重，其中6.9%为严重加重。相比之下，接受生物制剂治疗的患者中，52.5%出现了至少一次加重，8.3%为严重加重。这一结果表明，即使在生物制剂治疗下，哮喘加重仍然存在，这可能与患者的个体差异、疾病严重程度、共病情况以及治疗依从性等因素有关。

此外，研究还发现，近一半的患者在过去12个月内至少发生了一次呼吸道感染，这可能与哮喘控制不佳有关。呼吸道感染被认为是哮喘加重的重要诱因，尤其是在病毒感染的情况下，如人类鼻病毒（HRV）感染。因此，对于哮喘患者而言，预防和及时处理呼吸道感染对于减少加重事件具有重要意义。

在肺功能方面，大多数患者的FEV1（第一秒用力呼气量）和FEV1/FVC（第一秒用力呼气量与用力肺活量比值）均在正常范围内，甚至高于控制良好的哮喘患者的平均水平。然而，FEV1的预测值在总样本中为82.2%（标准差为20.6%），这一数值表明，尽管肺功能在正常范围内，但哮喘控制仍然存在问题。这提示我们，仅依靠肺功能指标可能不足以全面评估哮喘控制情况，需要结合ACT评分、生物标志物水平以及患者自我报告的症状来综合判断。

在研究方法上，BREATHE研究采用了多中心、观察性、纵向队列研究设计，这有助于更全面地反映西班牙严重哮喘患者的实际情况。研究中还强调了数据收集的规范性，所有数据均通过电子病例报告表（eCRF）进行记录，并使用了匿名化患者标识符以确保数据的隐私性。此外，研究未对特定结局进行严格的样本量计算，而是采用了一种假设自由的方法，以探索和描述患者的疾病特征。这种方法有助于识别潜在的治疗需求，但同时也可能带来一定的局限性，如无法明确某些结果的统计学意义。

研究还指出，尽管生物制剂治疗在改善哮喘控制方面具有一定作用，但仍有部分患者未能从中获益。这可能与患者的生物标志物水平、治疗时间长短、个体对药物的反应性以及是否存在其他影响哮喘控制的因素有关。因此，未来的研究需要进一步探讨哪些患者更适合接受生物制剂治疗，以及如何优化生物制剂的使用策略。

从研究的局限性来看，缺乏对照组可能限制了我们对治疗效果的全面评估。此外，数据缺失问题也值得关注，尤其是在纳入日期之前的回顾性数据中，有相当一部分患者缺少完整的医疗记录。这可能影响研究结果的准确性和代表性。然而，研究的前瞻性设计将提供进一步的数据，有助于更深入地理解生物制剂对严重哮喘患者的影响。

总体而言，BREATHE研究的中期分析揭示了西班牙严重哮喘患者在疾病控制、生物标志物水平和治疗策略方面的现状。尽管生物制剂在改善哮喘控制方面表现出一定的优势，但仍有相当一部分患者未能达到良好控制，这提示我们需要进一步探索个体化治疗策略，并加强对哮喘患者共病的管理。同时，研究也强调了在临床实践中，需要更加重视患者的自我报告症状和生活质量评估，以更全面地了解哮喘对患者的影响。未来的研究应继续关注这些方面，并结合更多的临床数据和生物标志物信息，以期为严重哮喘患者提供更有效的治疗方案。