他莫昔芬对乳腺癌患者的COVID-19保护作用：来自意大利艾米利亚-罗马涅大区的真实世界证据

《Scientific Reports》：First real-world evidence from the Emilia-Romagna region suggests tamoxifen protects breast cancer patients from COVID-19

本研究针对COVID-19严重程度存在的性别差异现象，探讨了激素治疗对乳腺癌患者COVID-19严重程度的影响。研究人员通过分析意大利艾米利亚-罗马涅大区22,987例乳腺癌患者的真实世界数据，发现他莫昔芬治疗可显著降低COVID-19住院率(OR=0.38)和死亡率(SMR=0.21)，表明选择性雌激素受体调节剂(SERM)可能成为预防COVID-19严重进展的潜在治疗策略。

　　

在COVID-19大流行期间，一个引人注目的现象是疾病严重程度存在明显的性别差异，这提示性激素可能在疾病发生发展中扮演重要角色。基于这一假设，研究人员开始探索激素治疗是否会影响乳腺癌患者的COVID-19严重程度。特别令人关注的是，70-80%的乳腺癌患者为激素受体(HR)阳性，常规接受他莫昔芬、氟维司群或芳香化酶抑制剂(AIs)等激素治疗，这些药物通过不同机制干扰雌激素信号通路，可能对SARS-CoV-2感染产生不同影响。

发表在《Scientific Reports》的这项研究，通过分析意大利艾米利亚-罗马涅大区的真实世界数据，揭示了令人振奋的发现：他莫昔芬可能为乳腺癌患者提供针对COVID-19的强大保护作用。

研究团队采用了多数据库记录链接技术，收集了2020年该地区22,987例接受不同治疗的乳腺癌患者数据。通过逻辑回归模型比较各治疗组的COVID-19住院率和死亡率，并计算标准化住院比(SHR)和标准化死亡比(SMR)，所有分析均针对年龄、性别、查尔森合并症指数(CCI)、转移状态和既往治疗进行了调整。

研究结果

COVID-19住院率和死亡率的临床决定因素

研究发现，在22,987例乳腺癌患者中，COVID-19总体住院率为1.10%，显著高于该地区普通人群的0.57%。年龄是住院(OR=1.05)和死亡(OR=1.13)的重要决定因素，而转移性疾病是COVID-19死亡的最重要风险因素(OR=2.75)。在治疗组比较中，他莫昔芬治疗组的住院率最低(0.61%，OR=0.38)，芳香化酶抑制剂也显示出保护作用(1.19%，OR=0.35)。

不同激素治疗对COVID-19结局的影响

与区域女性人群相比，整个乳腺癌队列的标准化住院比显著升高(SHR=1.36)，但标准化死亡比未显著增加(SMR=0.92)。他莫昔芬是唯一显著降低COVID-19死亡风险的药物(SMR=0.21)，在4719例患者中仅观察到1例死亡，死亡率仅为0.02%，远低于整个乳腺癌人群的0.24%。

图1展示了激素治疗在细胞和系统水平的作用机制。雄激素和雌激素信号可通过调节ACE2、TMPRSS2和NRP1等COVID-19相关关键基因的表达，影响SARS-CoV-2的感染过程。虽然他莫昔芬、氟维司群和芳香化酶抑制剂都干预雌激素信号通路，但作用机制不同，这可能解释了它们对COVID-19保护效果的差异。

讨论与意义

该研究提出了他莫昔芬可能通过多种机制发挥保护作用的模型：作为雌激素受体调节剂，他莫昔芬可能通过ER激动作用发挥保护效果；作为Sigma受体配体，可能干扰SARS-CoV-2复制；通过改变内体运输和增加内溶酶体pH值，抑制病毒膜融合事件；通过增加性激素结合球蛋白(SHBG)产生，调节性激素生物利用度。

研究局限性包括回顾性设计可能存在的选择偏倚、无法获取所有患者的疾病分期和绝经状态信息，以及无法区分他莫昔芬是降低感染率还是减轻症状。然而，这是迄今为止评估COVID-19对乳腺癌患者影响的最大规模研究，为激素治疗在传染病防控中的潜在应用提供了新思路。

结论

这项针对意大利乳腺癌患者的大规模真实世界研究证实，他莫昔芬能有效保护患者免受COVID-19严重症状的侵害。他莫昔芬的多效性作用机制可能共同贡献于其保护效果，这一发现不仅对乳腺癌患者的治疗选择具有指导意义，也为将他莫昔芬等选择性雌激素受体调节剂重新用于COVID-19高风险人群的预防提供了科学依据。特别是在疫苗供应有限的低收入国家，短期预防性使用他莫昔芬可能有助于控制疾病传播和症状恶化。