CLDN18.2和PD-L1在晚期胃癌及胃食管交界腺癌中的不同临床病理特征及生存预后

《ESMO Gastrointestinal Oncology》：Distinct clinicopathological and survival profiles of CLDN18.2 and PD-L1 expression in advanced gastric cancer and gastroesophageal junction adenocarcinoma

CLDN18.2与PD-L1表达在微卫星稳定、HER2阴性胃食管结合部癌中无显著预后差异，但CLDN18.2-负组更易合并KRAS突变和高PD-L1 CPS，提示分子异质性，且转移灶位置和种族是独立预后因素。

　　胃癌（GC）和胃食管交界处癌（GEJ）是全球范围内极具侵袭性的恶性肿瘤之一，其高发病率和较差的预后使得寻找有效的治疗策略和生物标志物成为研究的重点。在当前的临床实践中，基于生物标志物的治疗方案，如针对Claudin 18.2（CLDN18.2）的靶向治疗和免疫检查点抑制剂（ICIs）的应用，为这些疾病的治疗带来了新的希望。然而，如何在这些治疗策略之间进行合理排序并整合使用，仍然是一个亟待解决的问题。因此，本研究回顾性分析了70例接受一线化疗联合免疫治疗的微卫星稳定（MSS）、HER2阴性转移性GC/GEJ腺癌患者的临床数据，旨在探讨CLDN18.2和PD-L1表达之间的关系，以及这些生物标志物与分子特征、转移模式和预后之间的联系。

### CLDN18.2与PD-L1的表达关系

CLDN18.2是一种在胃上皮细胞中表达的紧密连接蛋白，其在肿瘤细胞表面的表达与胃癌的发生发展密切相关。在正常生理条件下，CLDN18.2在维持胃黏膜屏障功能、调控细胞分化以及防止钠和氢离子泄漏至胃酸中发挥重要作用。然而，在恶性转化过程中，CLDN18.2的表达水平会显著上升，成为胃癌和胃食管交界处癌的重要标志物。与此同时，PD-L1作为免疫检查点蛋白，其表达水平与免疫治疗的疗效密切相关。研究表明，PD-L1阳性肿瘤更可能对anti-PD-L1治疗产生反应，然而，由于肿瘤内部和个体之间的异质性以及检测方法的差异，PD-L1的表达仍难以作为可靠的预后指标。

本研究发现，CLDN18.2阳性肿瘤与PD-L1表达呈显著负相关。在70例患者中，38例（54%）为CLDN18.2阳性，而32例（46%）为CLDN18.2阴性。CLDN18.2阴性肿瘤更可能携带KRAS突变，并且PD-L1的联合阳性评分（CPS）更高。值得注意的是，CLDN18.2阳性肿瘤中仅14.03%的患者PD-L1 CPS ≥10，而CLDN18.2阴性肿瘤中这一比例达到5.39%。这一结果表明，CLDN18.2和PD-L1的表达模式可能反映了不同的肿瘤生物学特征，也提示了在临床实践中需要综合考虑这两种生物标志物的表达情况。

### 转移模式与预后

转移模式是影响胃癌和胃食管交界处癌预后的重要因素。本研究发现，寡转移（oligometastatic）与多转移（polymetastatic）的肿瘤患者在总体生存（OS）方面存在显著差异。寡转移患者定义为单个器官或部位的三个或更少病灶，而多转移患者则涉及多个器官或部位的广泛转移。研究结果显示，寡转移患者的中位OS为23.2个月（95% CI 6.94-52.72个月），而多转移患者的中位OS仅为14.6个月（95% CI 8.93-35.50个月），差异具有统计学意义（P=0.004）。这表明，转移的模式在预测患者预后方面具有重要意义。

此外，研究还发现种族是影响OS的独立预测因素。中东种族的患者（n=4）的中位OS显著低于其他种族患者（HR=6.91，95% CI 2.12-22.53，P=0.001）。这一结果虽然具有统计学意义，但由于样本量较小，仍需谨慎解读。亚洲患者的中位OS最长，达到42.2个月（95% CI 26.6个月-NA），其次是白人（28.6个月，95% CI 28.1个月-NA）和西班牙裔（27.2个月，95% CI 22.1个月-NA）。这些结果可能与不同种族的肿瘤生物学特征、疾病表现或社会经济因素有关，因此，进一步的研究需要在更大的数据集上进行验证。

### HIPEC治疗的疗效评估

超高温腹腔内化疗（HIPEC）作为一种区域治疗手段，在胃癌和胃食管交界处癌的治疗中受到关注。然而，本研究发现，HIPEC并未显著改善患者的OS或PFS，相较于非HIPEC治疗组。尽管如此，研究中观察到HIPEC在某些患者中可能带来趋势性的生存获益，这提示了在特定患者群体中HIPEC的潜在价值。因此，HIPEC的疗效仍需在更大规模的前瞻性研究中进行验证。

在本研究中，HIPEC仅在部分患者中使用，其中CLDN18.2阳性肿瘤患者中有9例接受了HIPEC治疗，而CLDN18.2阴性肿瘤患者仅有一例接受了该治疗。在所有接受HIPEC治疗的患者中，有50%的患者在治疗后观察到腹膜癌病指数（PCI）显著下降，10%的患者PCI保持稳定，而40%的患者PCI反而上升。这一结果表明，HIPEC的疗效可能因个体差异而有所不同，因此在临床实践中需要更精确的患者筛选方法。

### 分子特征与预后的关系

在分子层面，研究发现CLDN18.2阳性肿瘤中TP53突变的比例为50%，而CLDN18.2阴性肿瘤中TP53突变的比例为43.3%。此外，CLDN18.2阳性肿瘤中ARD1A和CDH1突变的比例也较高，分别为42.1%和34.2%。相比之下，CLDN18.2阴性肿瘤中这些突变的比例较低。这一发现提示，CLDN18.2阳性肿瘤可能具有不同的分子特征，这可能影响其对治疗的反应。

值得注意的是，CLDN18.2-ARHGAP6融合在CLDN18.2阳性肿瘤中更为常见，占18.4%的比例，而在CLDN18.2阴性肿瘤中仅见于1例。这一分子特征可能与胃癌的扩散模式和预后有关，也提示了在治疗策略制定时需要考虑这些分子改变。

### 临床与分子特征的综合分析

本研究通过回顾性分析，揭示了CLDN18.2和PD-L1表达模式与胃癌和胃食管交界处癌的临床特征之间的复杂关系。尽管CLDN18.2的表达与OS和PFS无显著相关性，但其与PD-L1表达、分子特征和转移模式之间的相互作用可能对治疗选择产生重要影响。此外，研究还发现，转移部位和种族是影响OS的重要因素，这提示在临床实践中需要更加个体化的治疗策略。

在分子层面，研究发现CLDN18.2阳性肿瘤中KRAS突变的比例较低，而CLDN18.2阴性肿瘤中KRAS突变的比例较高。这一结果可能与KRAS突变通过激活MAPK/ERK通路促进PD-L1表达，从而影响免疫治疗的疗效有关。此外，TP53突变在CLDN18.2阳性肿瘤中更为常见，而CDH1和RHOA突变则在CLDN18.2阴性肿瘤中更为普遍。这些分子改变可能反映了不同的肿瘤生物学行为，并可能影响治疗方案的选择。

### 治疗策略的优化

鉴于CLDN18.2和PD-L1的表达模式可能反映不同的肿瘤亚型，研究结果强调了在胃癌和胃食管交界处癌的治疗中，需要更加个体化的策略。在当前的治疗实践中，尽管CLDN18.2靶向治疗和免疫治疗已取得一定进展，但如何在这些治疗手段之间进行合理排序，并结合区域治疗如HIPEC，仍是需要进一步探索的问题。此外，研究还指出，对于CLDN18.2阳性肿瘤患者，尤其是那些具有寡转移特征的患者，可能更适合接受区域治疗。

然而，研究也指出，当前的生物标志物检测方法仍存在局限性。例如，CLDN18.2的表达可能因治疗而发生变化，这提示在考虑CLDN18.2靶向治疗时，需要对患者进行多次检测。此外，PD-L1的表达在不同患者之间存在显著差异，且其作为预后标志物的可靠性仍存疑。因此，未来的研究需要探索更多的生物标志物，以更准确地预测患者的治疗反应和预后。

### 未来研究方向

本研究的局限性在于其单中心设计和相对较小的样本量，这可能限制了结果的普遍适用性。因此，未来的研究应采用多中心设计，以提高结果的代表性。此外，由于样本量有限，种族相关的预后差异仍需进一步验证。在治疗策略方面，研究建议未来需要更多的前瞻性研究，以明确CLDN18.2和PD-L1靶向治疗的联合应用效果，以及如何优化治疗顺序。

总之，本研究通过回顾性分析，揭示了CLDN18.2和PD-L1在胃癌和胃食管交界处癌中的表达模式及其与预后的关系。研究结果表明，尽管CLDN18.2本身不是强有力的预后标志物，但其与PD-L1、分子特征和转移模式之间的相互作用可能对治疗策略的制定产生重要影响。未来的研究应进一步探索这些生物标志物的动态变化，并结合多学科治疗手段，以提高胃癌和胃食管交界处癌患者的生存率。