倾向得分匹配分析支持组合嵌合抗原受体T细胞疗法与自体移植联合治疗复发性或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤的生存益处：来自中国一项真实世界研究的见解

《Transplantation and Cellular Therapy》：Propensity Score-Matched analysis supports the survival benefits of combination chimeric antigen receptor T-cell therapy with autologous transplantation in relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma: Insights from a real-world study in China

CAR-T联合自体干细胞移植较单用CAR-T显著提升复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者客观缓解率（87.14% vs. 70.30%）和完全缓解率（62.86% vs. 36.63%），长期生存分析显示联合组总体生存期（HR=0.433）和无进展生存期（HR=0.531）优势持续存在，且未增加严重不良反应。

　　

生凯宇|尤涛|周金|王云|吴德培|黄海文

中国苏州苏州大学第一附属医院血液科

摘要

背景

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法显著改善了淋巴瘤的治疗效果。然而，关于CAR-T疗法与自体干细胞移植（ASCT）联合治疗在未选择患者中的生存益处的真实世界数据仍然有限。

目的

评估ASCT联合CAR-T疗法与CAR-T单药疗法在复发性或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中的疗效和生存结果。

方法

这项观察性回顾性研究纳入了2017年6月至2023年12月期间在苏州大学第一附属医院住院的171名DLBCL患者。根据患者在接受的常规治疗方式将他们分为两组：（1）ASCT联合CAR-T疗法（ASCT+CAR-T，n=70）；（2）CAR-T单药疗法（仅CAR-T，n=101）。使用多变量Cox回归模型估计死亡和疾病进展的风险比（HRs）。通过1:1的倾向评分匹配来控制潜在的混杂因素。

结果

匹配前，ASCT+CAR-T组的客观反应率（ORRs）（87.14% vs 70.30%，P=0.010）和完全缓解率（CR）（62.86% vs 36.63%，P<0.001）显著高于CAR-T组。中位随访时间为35.63个月（95% CI：30.07–41.30），ASCT+CAR-T组的总生存期（OS）显著优于CAR-T组（HR=0.433，95% CI：0.255–0.734，log-rank P=0.001）。无进展生存期（PFS）也显示出类似的优势（HR=0.531，95% CI：0.336–0.840，log-rank P=0.006）。经过1:1倾向评分匹配后，ASCT+CAR-T组的CR率仍显著高于CAR-T组（61.54% vs 40.38%，P=0.031）。然而，两组之间的ORRs（ASCT+CAR-T：90.38% vs CAR-T：78.85%，P=0.103）无统计学差异。ASCT+CAR-T组和CAR-T组的中位随访时间分别为36.00个月（95% CI：27.53-73.30）和37.80个月（95% CI：30.07–50.40）。ASCT+CAR-T组的OS仍优于CAR-T组（HR=0.486，95% CI：0.252–0.936，log-rank P=0.028）。PFS的优势也持续存在（HR=0.558，95% CI：0.315–0.987，log-rank P=0.042）。ASCT+CAR-T并未增加非复发死亡率，且≥3级的CRS和ICANS的发生率与CAR-T单药疗法相当。

结论

ASCT联合CAR-T疗法与CAR-T单药疗法相比，可提高生存率和缓解率。这些发现支持ASCT联合CAR-T疗法作为控制复发性或难治性DLBCL的有效治疗方案的潜力。

引言

复发性或难治性（r/r）弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的治疗仍然具有挑战性。尽管一线疗法如利妥昔单抗联合化疗提高了总体生存期（OS），但对于初次治疗后复发的患者，其预后仍然较差，约有20%–50%的患者对标准治疗方案无效1,2,3。高剂量化疗后进行自体干细胞移植（ASCT）已成为对化疗敏感的患者的标准挽救疗法4,5。然而，对于那些未能通过挽救化疗实现完全缓解或在移植后复发的患者，预后仍然很差3,5。在过去十年中，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法改变了r/r DLBCL的治疗格局。抗CD19 CAR-T细胞表现出显著的临床疗效，各种研究中的客观反应率（ORRs）在52%至82%之间，完全缓解率（CR）约为40%–54%6,7,8。尽管如此，只有大约35%–40%的患者能够实现持久缓解，而约60%的患者在CAR-T细胞治疗后最终会复发6,9。

鉴于这些挑战，最近的策略研究了ASCT与CAR-T疗法的联合应用，以利用它们的潜在协同效应。多项临床试验表明，这种联合疗法具有良好的反应率和长期生存益处，ORR可达90%，2年PFS超过60%，2年OS接近70%10,11,12,13。此外，ASCT与CAR-T疗法的联合应用不仅增强了临床反应，而且与CAR-T单药疗法相比并未增加严重的毒性10,14。

尽管存在类似的临床研究，但大多数研究都有严格的纳入和排除标准，限制了患者的代表性，难以反映真实世界的临床实践。这项回顾性真实世界研究使用连续治疗的患者队列，比较了ASCT联合CAR-T疗法与CAR-T单药疗法在r/r DLBCL患者中的临床结果。通过应用倾向评分匹配（PSM）来控制混杂因素，我们提高了研究结果的临床普遍性。

部分内容

参与者人群

这项回顾性研究分析了2017年6月至2023年12月在苏州大学第一附属医院接受治疗的171名DLBCL患者。诊断依据是WHO血液和淋巴组织肿瘤分类标准：修订版第4版（2016年）或第5版（2022年）（视情况而定）15,16。纳入的标准包括：（1）

临床特征

本研究纳入了2017年6月至2023年间接受CAR-T治疗的171名患者。大多数患者被诊断为原发性DLBCL（164例，95.91%），少数病例为转化型CLL/SLL（2例，1.17%）或转化型FL（5例，2.92%）。在倾向评分匹配（PSM）之前，CAR-T组患者的年龄显著较大（中位年龄：57.0岁 vs 50.5岁，P<0.001），且在CAR-T治疗前达到缓解的比例显著较低（32.67% vs 58.57%，P<0.001）。

讨论

本研究调查了ASCT联合CAR-T疗法与CAR-T单药疗法的真实世界临床结果。主要发现是，无论是否进行匹配，ASCT联合CAR-T疗法均优于CAR-T单药疗法，表现为OS、PFS和CR率的提高。匹配后，生存优势仍然存在（HR=0.486，95% CI：0.252–0.936，log-rank P=0.028）。安全性方面，非复发死亡率相当。

财务披露

• 苏州大学横向研究基金（H240075）；
• 苏州市科技发展计划 - 应用基础研究（医疗保健）- 科技创新项目（SYW2024001）

利益冲突声明

作者声明无利益冲突。