关于化妆品喷雾产品吸入暴露量计算的建议：全面综述

《Toxicology Letters》：Recommendations for the Calculation of Inhalation Exposure to Cosmetic Spray Products: A Comprehensive Review

本文针对欧盟化妆品法规，提出适用于发胶、除臭剂、香水等喷雾产品的吸入暴露评估默认值，分析喷嘴类型、压力、颗粒大小等参数对风险评估的影响，并推荐一箱和两箱模型的应用场景。研究指出当前数据存在缺口，需通过实验验证补充，以提升评估准确性和安全性。

　　化妆品喷雾产品必须确保安全，这是欧洲联盟（EU）化妆品产品法规（CPR）（EC）第1223/2009号文件以及科学咨询委员会的要求。本文旨在提出一些默认值，以提高对化妆品喷雾产品进行吸入暴露评估的一致性和准确性。这些默认值适用于当前欧盟市场上最重要的喷雾产品类型。同时，文章还讨论了使用一些知名的暴露计算模型（例如一室模型和二室模型）来估算消费者对特定喷雾产品类型的吸入暴露。

在实际研究中，测量数据的获取受到多种因素的限制，例如技术产品信息，特别是关于喷雾产品中气溶胶颗粒大小的参数。因此，在某些情况下，人们会依赖保守的、最坏情况下的输入值（如喷雾时间以及产品容器中释放的量）来进行个体产品的暴露评估。文章作者在文献回顾过程中发现了一些特定产品类型的参数数据缺口，并为此提供了进一步的默认值建议，以促进安全评估的进行。

在进行安全评估时，需要了解化妆品产品的组成、喷雾时间、喷雾阀/操作器的几何形状、喷雾喷嘴的设计、房间体积、房间通风率以及消费者在暴露期间的呼吸参数。同时，还需要了解产品成分的毒理学特性或危害数据。这有助于理解这些成分在化妆品中的局部和全身效应。例如，除臭剂/抗汗剂通常直接喷洒在皮肤上，而发胶则喷洒在头发上，因此两者都可能无意中被吸入，导致呼吸道沉积，甚至可能进入全身循环。

在欧盟化妆品产品法规（EU CPR）的框架下，动物实验用于化妆品的安全评估是被禁止的。因此，近年来，行业将重点放在开发非动物、与人类相关的方法上，如计算机模拟（in silico）和体外实验（in vitro）。这些方法的目标是遵循与急性吸入毒性相关的适当的不良结果途径（AOPs）。这不仅有助于了解和推进非动物、与人类相关的模型，还增加了安全评估人员在测试局部效应时的工具箱。尽管目前非动物模型（NAMs）在重复剂量吸入毒性（RDT）终点的应用还处于初级阶段，但它们正在迅速发展。这些模型可以作为进行基于NAMs的吸入暴露评估的一部分，尽管它们尚未完全验证。

许多关于危害评估的要求都由欧盟化妆品产品法规（EU CPR）规定，特别强调在预期使用条件下确保成分的安全性。对于所有类型的化妆品产品，包括可能被吸入的产品，科学委员会关于消费者安全的指导文件（SCCS NoG）提供了关键的评估要素。随着市场上喷雾产品的种类不断增加，以及消费者使用习惯的多样性，行业成员决定整理目前公开可用的关于消费者吸入暴露影响参数的信息。因此，本文的重点在于喷雾成分的暴露参数化，这些参数基于当前文献数据，如果可用的话。这与之前关于喷雾化妆品的评估相关研究类似，旨在为喷雾产品的安全评估人员提供指导和建议，同时也作为相关第三方（如SCCS）的参考。

喷雾产品在呼吸道中的分布取决于产品配方、喷雾时间、喷雾阀/操作器的结构以及喷雾喷嘴的设计。这些参数影响了喷雾颗粒的大小，从而决定了它们在喷雾过程中在空气中分布的模式。为了实现喷雾产品在目标应用区域的均匀分布，需要优化喷雾容器、喷嘴几何形状和压力条件。通常使用激光衍射光谱仪进行技术研究，以优化喷雾特性。研究表明，在大多数情况下，气雾喷雾产生的颗粒比泵喷或触发喷雾更小。因此，与泵喷或触发喷雾相比，气雾喷雾产生更大比例的可吸入颗粒，从而增加了暴露和沉积在肺部的可能性。

除了喷雾过程中颗粒的大小，消费者在暴露环境中的停留时间也是影响颗粒大小变化的重要因素。喷雾颗粒在释放后可能会发生变化，这种现象称为“成熟”（maturation）。这可能包括颗粒大小的减少（如挥发性成分如溶剂的蒸发）或增加（如较小颗粒的聚集和团聚）。为了考虑这种“成熟”过程，需要使用替代的测量技术，以获得消费者暴露后颗粒大小的现实数据。

目前，有两种主要的测量方法用于喷雾产品的评估。第一种是模拟使用评估测试，其中使用具有技术模拟生理呼吸参数的人体模型，将其暴露在喷雾产品中。这种测试方法通过采样人体模型的“呼吸区”空气，来确定可吸入（暴露于整个呼吸道）和可呼吸（暴露于肺部的肺泡区域）的颗粒比例。第二种方法是Respicon方法，通过在标准化房间内将产品喷洒在人体模型或皮肤替代物上，确保喷雾颗粒的均匀分布。精确放置的采样器（多级撞击器）确保了颗粒在可吸入、胸腔和可呼吸部分的收集。

尽管这些测量方法存在，但在小企业和中型企业中并不普及，因此使用默认值来参数化计算机模拟暴露模型变得尤为重要，以弥补测量能力的不足。此外，一些实验数据表明，对于某些喷雾产品，如除臭剂/抗汗剂气雾，颗粒沉积在皮肤、头发、衣物和其他表面上的比例较高，因此可吸入的比例较低。这些数据可以作为默认值，用于在没有其他实验数据的情况下估算可吸入的比例。

为了更准确地评估吸入暴露，需要采用分层方法。第一层是保守的、最坏情况下的计算，使用默认的方程和值。如果第一层的结果不够准确，可以采用更复杂的模型，如一室模型或二室模型，来进一步细化暴露评估。在某些情况下，如果暴露模型不足以提供足够的信心，可以使用第三层方法，即在模拟使用条件下进行实际测量，以获得更精确的数据。这些方法不仅有助于捕捉喷雾云中颗粒的成熟过程，还可以用于后续的产品安全评估。

在计算呼吸道和全身暴露剂量时，需要考虑颗粒的大小、呼吸频率、体重等参数。呼吸道暴露剂量（RTE）和全身暴露剂量（SEDinh）是安全评估中的关键指标。对于某些产品，如发胶、除臭剂/抗汗剂和香水喷雾，由于它们通常喷洒在头部附近，因此需要区分两个不同的暴露区域。而对于喷洒在全身的产品，如身体喷雾和防晒喷雾，采用一室模型可能更为合适，因为它假设产品均匀分布在房间空气中，从而提供一个保守的评估。然而，这种模型可能会高估某些产品的吸入暴露。

为了更准确地计算吸入暴露，还需要考虑呼吸参数，如呼吸频率（BR）和体重（BW）。呼吸频率通常设定为13升/分钟，对应轻度活动。体重则设定为60公斤，以减少个体差异的影响。此外，肺部保留率（G）也作为一个默认值，设定为75%（25%呼出）。通过这些参数，可以计算出每日的呼吸道暴露剂量和全身暴露剂量，从而为安全评估提供依据。

本文旨在通过推荐使用默认值，提高吸入暴露评估的一致性和科学性。这些默认值不仅有助于安全评估人员进行日常评估，也为相关第三方（如SCCS）提供了参考。同时，文章还强调了在数据缺口的情况下，使用保守值的重要性，以确保安全评估的保护性。通过这种方式，可以推动更深入的实验研究，以填补数据缺口，提高评估的准确性。此外，通过实验数据验证这些暴露模型，也可以增强它们的科学可信度，从而更好地支持化妆品产品的吸入安全评估。