《Rice Science》：Development of modular systems with skeletal anchorage for hybrid treatment with clear aligners
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本文综述了急性肾损伤（AKI）向慢性肾脏病（CKD）转化中巨噬细胞的多态性，突破传统M1/M2二元分类，揭示其表型随时间、微环境和细胞间信号动态变化，影响炎症与纤维化平衡，为精准免疫调控治疗提供理论依据。
作者：Dana Hammouri、Theresa Weis、Leah J. Siskind
所属机构：肯塔基州路易斯维尔大学医学院医学系，医学肿瘤学与血液学分会
摘要
急性肾损伤（AKI）和慢性肾病（CKD）越来越被认作是具有相互关联的综合征，其病理生理机制存在重叠。越来越多的证据表明，巨噬细胞在AKI向CKD的转化过程中起着核心调节作用，通过动态的、依赖微环境的表型变化影响损伤和修复过程。在AKI的早期损伤反应中，M1型巨噬细胞占主导地位；而M2型巨噬细胞则可能表现出促进纤维化的表型，从而可能加速CKD的进展。除了这种传统的二分法之外，单细胞和空间转录组学研究揭示了巨噬细胞状态的复杂性，这些状态受到起源、组织微环境、时间动态以及细胞间信号传导的影响。本文总结了目前对巨噬细胞在AKI发生过程中及其向CKD进展过程中的发生机制、异质性和功能特化的认识。我们重点探讨了巨噬细胞如何响应局部信号、与其他细胞类型相互作用，以及它们在炎症和组织重塑中的阶段性影响。同时，我们也评估了巨噬细胞减少对AKI及AKI向CKD进展的影响，指出了不同的结果。深入理解巨噬细胞的复杂性对于开发精确的免疫调节策略以治疗AKI和预防CKD进展至关重要。通过明确巨噬细胞在特定环境中的不同作用，未来的治疗方法可以针对性地减弱病理反应，同时不损害必要的修复功能，最终改善患者的长期肾脏健康状况。
章节节选
引言
过去几十年里，肾病的负担显著增加，已成为全球发病率和死亡率的主要因素。1,2急性肾损伤（AKI）的发病率不断上升，住院死亡率估计为20%-25%，在重症患者中这一比例可高达50%-60%。3, 4, 5, 6, 7, 8 AKI是一种复杂的临床综合征，其特征是肾功能迅速下降。肾脏在维持电解质平衡等方面起着重要作用。
肾巨噬细胞的发生机制与异质性
巨噬细胞是进化上保守的吞噬细胞，其起源可追溯至5亿多年前，至今仍在免疫监视、宿主防御和组织稳态中发挥关键作用。41, 42, 43, 44, 45巨噬细胞最早于19世纪被发现，被认为是先天免疫系统的关键组成部分，其特点是能够吞噬和处理细胞外物质。46, 47, 4820世纪60年代，人们提出所有巨噬细胞都起源于循环中的单核细胞。巨噬细胞的极化：超越M1/M2范式的功能复杂性
巨噬细胞是高度可塑的免疫细胞，能够根据环境信号动态调整自身表型。65这种可塑性使它们能够在不同表型之间转换，从而参与宿主防御、组织修复或疾病进展。66传统上，巨噬细胞根据蛋白质表达和炎症功能被分为经典激活型（M1）和交替激活型（M2）。67, 68, 69, 70, 71
作为肾脏损伤早期传感器的肾驻留巨噬细胞
巨噬细胞具有高度的功能多样性，能够清除细胞碎片、促进损伤修复和组织稳态。102然而，如果巨噬细胞活性失调（无论是由于长期炎症激活还是过度修复信号传导），都可能导致不适应性的愈合反应，最终引发不可逆的纤维化和肾功能逐渐恶化。106
肾脏损伤过程中浸润单核细胞来源的巨噬细胞的募集、激活与极化
随着肾脏炎症反应的加剧，骨髓来源的单核细胞会渗入肾脏，并在局部细胞因子和趋化因子的影响下分化为巨噬细胞。119损伤发生后的24小时内，循环中的Ly6C?单核细胞会迁移到受损肾脏并分化为M1型巨噬细胞。120, 121, 122炎症细胞因子进一步促进了这一过程，导致iNOS的上调及相关物质的分泌。
肾纤维化中的巨噬细胞表型转变与相互作用
虽然M1型巨噬细胞在AKI早期占主导地位，但随着时间推移，巨噬细胞会向M2型表型转变，以促进组织修复。40, 149, 150多项研究表明，AKI发生后的前48小时内M1型巨噬细胞数量达到峰值。123, 136, 151实验结果表明，在这一早期阶段清除所有巨噬细胞会带来不良后果。结论
巨噬细胞独特的功能和表型表明它们在促进损伤恢复和驱动不适应性组织重塑过程中起着关键作用。它们能够整合多种微环境信号并在不同状态间动态转换，这使得它们成为肾脏病理生理的核心调节因子。最新研究发现了肾脏中存在多种类型的巨噬细胞，每种类型在肾脏不同区域具有特定功能，进一步凸显了巨噬细胞复杂性的重要性。
