光动力疗法（PDT）是一种利用光敏剂产生活性氧（ROS）来选择性破坏肿瘤组织的有前景的癌症治疗方法[1]。与传统疗法（如手术和化疗）相比，PDT在治疗效果选择性、安全性和系统毒性管理方面具有显著优势[2,3]。然而，由于体内清除率低、光漂白现象明显以及潜在的肝毒性[4],[5],[6]，当前光敏剂的临床应用仍然受到限制。这些限制促使人们致力于开发性能更优的下一代光敏剂。研究表明，过渡金属钌（Ru）配合物，特别是Ru(II)多吡啶配合物，在PDT应用中具有巨大潜力。这些配合物不仅合成简便且对健康组织的毒性低，还具有优异的光物理和光化学性质，包括在可见光区域的强吸收、高ROS产率和出色的光稳定性[7],[8],[9],[10],[11],[12]。值得注意的是，基于Ru(II)的光敏剂TLD1433已进入膀胱癌治疗的II期临床试验[13]，这凸显了这类配合物的转化潜力。
尽管具有这些优点，Ru(II)配合物在光动力疗法中的临床应用仍面临挑战。许多基于Ru(II)的光敏剂主要通过II型机制发挥作用，即光激发的光敏剂将能量传递给分子氧生成细胞毒性单线态氧（1O2[14],[15],[16],[17]。这一过程严重依赖于局部氧浓度。然而，许多实体瘤由于快速增殖和血液供应不足而形成缺氧微环境，大大降低了PDT的效果[18],[19],[20]。为克服这一限制，光催化抗癌疗法作为一种有前景的非侵入性替代方案应运而生[21],[22],[23],[24]。在基于金属的光催化抗癌药物的开发中，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）作为一种关键的氧化还原辅酶，成为重要的细胞内靶点[25],[26],[27],[28],[29],[30],[31]。基于金属的光催化剂可以通过光激发将NADH氧化为NAD+，从而通过电子转移反应发挥催化作用。这一光诱导过程会破坏细胞内的氧化还原平衡和代谢稳态，最终在缺氧条件下也能引发细胞死亡[32],[33],[34]。
关于基于Ru(II)的PSs内在光催化活性的最新研究发现，它们具有双重功能潜力[35],[36],[37]。通过结合光动力和光催化机制，这些药物可能提高抗肿瘤效果，同时减轻肿瘤缺氧带来的挑战。此外，这种双重作用方式可以降低治疗耐药性的风险，为克服基于Ru的光敏剂的现有局限性提供了有希望的策略。
结构研究表明，[Ru(dip)2(L)]2+型配合物（dip = 4,7-二苯基-1,10-菲啶，L = 双齿配体）是设计基于Ru的光敏剂的理想骨架。dip中的延长π共轭系统增强了可见光吸收，而其疏水性特性促进了细胞内化和优先定位到细胞核[38,39]。在本研究中，我们使用dip作为辅助配体合成了两种Ru(II)多吡啶配合物：[Ru(dip)2(dppn)](PF6)2（Ru1) 和 [Ru(dip)2(dpb)](PF6)2（Ru2）。选择dppn（苯并[i]二吡啶[3,2-a:2′,3′-c]吩嗪）和dpb（2,3-二苯基苯并[ghi]苝）作为配体，因为它们具有延长的共轭系统。以经典的[Ru(bpy)3]2+配合物为参考，我们系统比较了它们的体外抗肿瘤活性，并建立了配体结构与PDT效果之间的结构-活性关系。此外，我们通过NADH氧化周转频率（TOF）测量和缺氧肿瘤细胞杀伤效果评估定量评估了它们的光催化能力，从而对其双重作用的治疗潜力提供了可能的机制见解。
