锂烯醇盐对电子贫乏的吲哚的亲核加成（具有芳香性诱导作用）

《ChemPhysChem》：Dearomative Nucleophilic Addition of Lithium Enolates to Electron-Poor Indoles

本文研究了锂烯醇盐对电子贫乏吲哚的 dearomatization 反应，发现3-硝基吲哚通过1,4-加成生成 trans 构型的 dearomatized产物，而α-酮酰胺吲哚的加成选择性受立体 hindrance影响，1,2-或1,4-加成可调控。DFT计算证实C2位更 electrophilic，且立体效应主导 chemoselectivity。

　　在有机化学领域，芳香族化合物的去芳香化反应一直是合成化学中一个重要的研究方向。这类反应不仅能够打破芳香环的共轭体系，从而形成具有三维结构的非芳香性化合物，还为构建复杂分子提供了高效的路径。特别是对于电子贫乏的吲哚衍生物，如3-硝基吲哚，其与亲核试剂的反应机制和选择性一直是研究的热点。本文探讨了通过添加锂化酯或酮烯醇盐实现电子贫乏吲哚的去芳香化反应，并通过实验和理论计算揭示了反应路径、区域选择性以及立体化学控制的机制。

电子贫乏的吲哚化合物通常表现出较强的亲电性，这使得它们能够与亲核试剂发生反应。传统的去芳香化反应多涉及亲核取代（S_NAr）或形式上的环加成反应（如（4+2）狄尔斯-阿尔德反应）。然而，近年来的研究发现，简单的锂化烯醇盐也能与这类吲哚发生有效的去芳香化反应。该反应的关键在于反应条件的优化，包括亲核试剂的种类、反应温度、溶剂选择以及反应后处理方式等。通过合理调控这些参数，可以高效地生成去芳香化产物，并且在反应过程中实现高度的立体选择性。

以3-硝基-N-对甲苯磺酰吲哚（1a）为模型底物，与正丁基乙酸酯（2a）在THF溶剂中，在?78?°C下与锂二异丙基胺（LDA）反应，最终在水解条件下得到了去芳香化产物（3a），该产物以单一的对映异构体形式被分离，并且其硝基与添加链之间呈现出trans构型。值得注意的是，该反应在不同条件下表现出一定的鲁棒性，例如当采用不同的添加方式（如滴加或直接加入）或不同的淬灭方法（如酸性或水性条件）时，对产物的产率和区域选择性影响不大。然而，当使用水性淬灭条件时，反应的产率下降，并伴随一些副产物的生成，这表明反应条件对产物形成具有重要影响。

进一步研究发现，反应过程中形成的Meisenheimer中间体可以通过分子内捕获形成去芳香化产物，而这种中间体的形成和捕获过程是反应能够顺利进行的关键。在某些情况下，若不及时捕获中间体，其可能通过逆反应（retro-addition）重新生成原始底物，从而影响反应的产率和选择性。因此，反应的优化不仅需要考虑亲核试剂的性质，还需要对反应的后处理步骤进行精细调控，以确保反应的高效性和产物的纯度。

此外，研究还拓展了该反应的适用范围，将3-硝基吲哚的去芳香化反应推广至其他类型的电子贫乏吲哚，例如3-酮酰胺吲哚。这类化合物虽然不如硝基那样强电子吸引，但其仍具有一定的亲电性，能够与烯醇盐发生反应。在反应过程中，3-酮酰胺吲哚可能通过1,2-或1,4-加成方式与烯醇盐反应，具体反应路径取决于酰胺基团的立体位阻效应。对于位阻较小的二级酮酰胺，反应倾向于发生1,2-加成，而在位阻较大的情况下，反应则更倾向于1,4-加成，从而形成去芳香化产物。通过密度泛函理论（DFT）计算，研究者进一步验证了这种区域选择性的形成机制，发现随着酰胺基团位阻的增加，C2位的亲电性显著增强，从而提升了该位点作为反应位点的倾向性。

DFT计算不仅揭示了不同吲哚衍生物的电子特性，还帮助理解了反应的过渡态和能量变化。计算结果表明，无论是C2位还是羰基碳（C(O)）位的加成，都涉及一定的过渡态形成，并且过渡态的能量差异与反应的区域选择性密切相关。对于3-硝基吲哚，其较低的LUMO能量和较高的全球亲电性参数（ω）使其在与烯醇盐反应时表现出更强的反应活性。而在3-酮酰胺吲哚中，随着酰胺基团的位阻增加，C2位的亲电性增强，导致反应倾向于在该位点发生加成，从而形成特定的去芳香化产物。这些计算结果与实验观察一致，进一步支持了立体位阻在区域选择性中的决定性作用。

此外，反应过程中还涉及到分子结构的变形，即吲哚环为了适应反应所需的过渡态几何构型而发生一定的构象变化。这种结构变形在C(O)加成中尤为明显，尤其是在位阻较大的情况下，需要更大的结构扭曲才能形成稳定的过渡态。相比之下，C2加成所需的结构变形较小，因此其过渡态的形成更为容易，这也解释了为何在某些情况下，C2加成更占优势。

该研究不仅为电子贫乏吲哚的去芳香化反应提供了新的思路，还为合成具有特定立体构型和区域选择性的化合物提供了可靠的策略。通过调整反应条件和底物结构，可以有效地控制反应路径，从而实现对产物的选择性调控。这种反应机制的深入理解，不仅有助于进一步拓展去芳香化反应的应用范围，还为设计新的合成方法提供了理论支持和实验指导。

在实际应用中，这类去芳香化反应可以用于合成多种具有生物活性的化合物，尤其是在药物化学和天然产物合成领域。由于去芳香化产物通常具有更复杂的三维结构，它们在生物活性方面可能表现出优于芳香性前体的特性。因此，研究这类反应不仅具有理论价值，也具有重要的应用前景。通过选择合适的反应条件和底物结构，可以有效提高反应的产率和选择性，从而为有机合成提供新的工具和方法。

综上所述，本文的研究成果为电子贫乏吲哚的去芳香化反应提供了新的视角。通过与锂化烯醇盐的反应，不仅能够高效生成去芳香化产物，还能通过调整反应条件和底物结构实现对反应路径和区域选择性的精确控制。这一研究为合成化学领域带来了新的可能性，同时也为理解芳香族化合物的反应机制提供了重要的理论支持。