综述：新生脯氨酸生物合成在人类疾病中的新兴作用

《FASEB BioAdvances》：Emerging Roles of De Novo Proline Biosynthesis in Human Diseases

脯氨酸新合成是哺乳动物保守的关键代谢途径，支撑蛋白质合成、抗氧化平衡及细胞增殖，其调控涉及线粒体NADPH水平、PYCR1等酶的转录翻译后修饰及蛋白互作，代谢紊乱与癌症、纤维化等疾病相关，靶向治疗具有潜力。

　　### 解读：脯氨酸从头合成及其在疾病中的作用

脯氨酸是一种独特的氨基酸，其结构与常见的氨基酸有所不同，这种差异使其在细胞代谢中具有特殊的功能。它不仅是蛋白质合成的重要组成部分，还参与多种细胞过程，包括维持细胞氧化还原平衡、细胞增殖、信号传导以及核酸和蛋白质的合成。脯氨酸的从头合成是哺乳动物中高度保守且关键的生化途径，其调控机制复杂，涉及多个层面，如基因表达、翻译后修饰和蛋白质相互作用等。这一过程不仅在正常生理条件下维持细胞功能，还在多种疾病，尤其是癌症和纤维化疾病中发挥重要作用。

脯氨酸的从头合成主要依赖于两种不同的代谢前体：谷氨酸和鸟氨酸。在大多数组织中，谷氨酸途径是主要的合成路径，通过一系列酶促反应将谷氨酸转化为脯氨酸。相比之下，鸟氨酸途径在细胞外脯氨酸浓度升高时变得尤为重要，可能起到一种补救或适应性功能。这些途径在细胞内的不同亚细胞区室中进行，如线粒体和细胞质，最终汇聚于一个共同的中间产物——吡咯啉-5-羧酸（P5C）。P5C在脯氨酸代谢中扮演着核心角色，是合成脯氨酸的关键前体。因此，P5C的生成和转化是研究脯氨酸合成机制的重要环节。

脯氨酸的合成不仅限于其作为结构蛋白的来源，它还通过多种方式影响细胞功能。例如，脯氨酸可以被羟化酶转化为羟脯氨酸，后者在胶原蛋白的合成中起到重要作用。此外，脯氨酸代谢还参与了核苷酸的合成，这对DNA和RNA的生成至关重要。这些代谢产物的生成和调控直接影响细胞的能量代谢和氧化还原状态，从而影响细胞的生长、分化和存活。

近年来，研究发现脯氨酸代谢在癌症中的重要性日益凸显。癌细胞往往处于一种复杂的微环境中，这种环境富含胶原蛋白，并且存在多种支持细胞，如癌症相关成纤维细胞（CAFs）、内皮细胞和免疫细胞。脯氨酸的代谢不仅支持胶原蛋白的合成，还影响癌细胞与微环境之间的相互作用，从而促进肿瘤的发展。此外，脯氨酸的合成和降解在癌细胞中被异常调控，这可能为癌症治疗提供新的靶点。

脯氨酸代谢的调控机制非常复杂，涉及多个层面。例如，线粒体内的NADK2酶在维持NADP(H)的水平中起关键作用，而NADP(H)是脯氨酸合成过程中重要的辅因子。此外，P5CS和PYCR酶的表达受到多种转录因子的调控，包括p53、c-Myc和HIF-1α等。这些转录因子在细胞应激和肿瘤发生中发挥重要作用，进一步说明了脯氨酸代谢在细胞适应环境变化中的重要性。

除了癌症，脯氨酸代谢的异常还与纤维化疾病、代谢综合征和神经系统疾病密切相关。在纤维化过程中，脯氨酸的过度合成导致胶原蛋白的异常积累，进而影响组织结构和功能。在神经发育中，脯氨酸的代谢异常可能导致严重的神经发育障碍，如脑萎缩和智力障碍。因此，脯氨酸代谢不仅是细胞生存和功能的基础，还可能成为多种疾病的治疗靶点。

尽管脯氨酸代谢在疾病治疗中展现出巨大潜力，但其调控的复杂性也带来了挑战。例如，脯氨酸代谢涉及多个关键酶，这些酶在不同细胞类型和疾病状态下可能具有不同的表达模式和调控机制。因此，开发针对脯氨酸代谢的治疗策略需要精确的靶向性和对代谢异质性的深入理解。此外，脯氨酸代谢的异常可能会影响正常细胞功能，因此在治疗中需要平衡其对正常细胞和癌细胞的影响，以减少副作用。

综上所述，脯氨酸从头合成是细胞代谢中的一个关键过程，其调控机制涉及多个层面。随着研究的深入，这一过程在多种疾病中的作用逐渐被揭示，为未来的治疗策略提供了新的思路。然而，要实现其临床应用，仍需进一步研究其在不同生理和病理条件下的调控机制，以及如何通过精准干预来改善疾病状态。这需要跨学科的合作，结合生物化学、分子生物学和临床研究，以推动脯氨酸代谢相关疗法的发展。