USP4在MEF2A的转录激活作用下，通过抑制NR4A1的泛素化，保护多种多发性骨髓瘤细胞免受内质网应激介导的凋亡

《The FASEB Journal》：USP4, Transcriptionally Activated by MEF2A, Protects Multiple Myeloma Cells From Endoplasmic Reticulum Stress-Mediated Apoptosis via Repressing NR4A1 Ubiquitination

USP4通过抑制NR4A1泛素化稳定其蛋白，减少ER应激和凋亡，促进多发性骨髓瘤（MM）进展，MEF2A通过调控USP4表达起关键作用。

　　

摘要

多发性骨髓瘤（MM）仍是一种无法治愈的血液系统癌症，其病因在于浆细胞的肿瘤性增殖。泛素特异性蛋白酶4（USP4）在MM中的作用及其详细机制仍有待阐明。通过CCK-8和TUNEL实验评估了细胞活力和凋亡情况。利用RT-qPCR、Western blotting和免疫组化技术检测了分子表达水平。通过ER tracker-red观察了内质网（ER）的形态。通过Co-IP技术评估了蛋白质相互作用和泛素化程度。通过ChIP和双荧光素酶报告基因检测方法证实了肌细胞增强因子2A（MEF2A）与USP4启动子的结合。通过皮下异种移植实验监测了MM的体内生长情况。USP4的敲低抑制了MM细胞的增殖，并引发了内质网应激和凋亡，而USP4的过表达则产生了相反的效果。从机制上看，USP4通过抑制NR4A1的泛素化来增强其蛋白稳定性。MEF2A与USP4启动子结合，从而激活其转录和表达。sh-USP4或sh-MEF2A对MM细胞内质网应激和凋亡的促进作用被NR4A1或USP4的过表达所抵消。MEF2A的缺乏通过调节USP4/NR4A1通路激活内质网应激和凋亡，从而抑制了MM在体内的生长。MEF2A通过去泛素化NR4A1来激活USP4，进而抑制MM细胞的内质网应激和凋亡，从而促进了MM的进展。我们的研究结果表明USP4是一个有潜力的MM治疗干预靶点。

图形摘要

MEF2A诱导的USP4上调通过阻断其泛素化和蛋白酶体降解来稳定NR4A1，这一途径抑制了内质网应激和凋亡，从而促进了多发性骨髓瘤的进展。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。