治疗结束后6年以上疾病进展会影响到 mantle cell lymphoma（套细胞淋巴瘤）患者的总体生存率

《International Journal of Cancer》：Disease progression more than 6?years after treatment impacts overall survival in mantle cell lymphoma

疾病进展（POD）时间显著影响 Mantle 细胞淋巴瘤（MCL）患者生存率，无论进展发生在何时均降低生存率，早期进展（≤24个月）预后更差，但晚期进展（>24个月）仍与生存劣势相关。研究显示不同一线治疗方案（BR、Nordic MCL2、R-CHOP）对POD的影响存在差异，且维持治疗可延长缓解期。分隔符：

　　近年来，关于维持性细胞淋巴瘤（Mantle Cell Lymphoma, MCL）的研究越来越多，尤其是对疾病进展（Progression of Disease, POD）时间与患者预后之间的关系。MCL是一种侵袭性较强的淋巴瘤亚型，患者通常面临频繁复发和较低的治愈可能性。研究发现，疾病进展的时间对患者的总体生存率（Overall Survival, OS）具有重要影响，特别是那些在首次治疗后24个月内出现进展的患者，其预后通常比在更晚时间出现进展的患者更为糟糕。然而，近年来一些研究开始质疑，是否所有进展事件都应被同等看待，还是仅早期进展对预后有显著影响。因此，这一研究通过分析瑞典淋巴瘤登记处的数据，试图揭示疾病进展的时间对生存率的全面影响。

本研究纳入了2006年至2018年间被诊断为MCL并接受一线系统治疗的1186名患者。这些患者的数据来源于瑞典淋巴瘤登记处，该登记处覆盖了约95%的MCL患者。研究中，疾病进展被定义为首次治疗期间或之后出现疾病进展，或在初始治疗反应后发生复发。患者被跟踪观察，直到死亡、研究结束或治疗后10年。研究结果显示，无论疾病进展发生在何时，其对患者生存率的影响均显著，尤其是那些在治疗后6至10年出现进展的患者，其死亡风险仍比未发生进展的患者高出两倍以上。此外，即使是在治疗后超过24个月才出现进展的患者，其生存率仍显著低于那些始终未出现进展的患者。这表明，将疾病进展的时间简单地划分为“早期”和“晚期”可能无法全面反映其对预后的影响，而应更加关注所有进展事件的临床意义。

研究采用了Cox比例风险模型和参数化疾病模型来评估疾病进展时间对生存率的影响。通过这些模型，研究者能够计算出调整后的风险比（Hazard Ratios, HRs）和95%置信区间（Confidence Intervals, CIs），以衡量不同时间点的疾病进展对所有原因死亡的影响。结果显示，首次治疗后1年内出现进展的患者，其死亡风险是未出现进展患者的近9倍；而在治疗后6至10年出现进展的患者，其死亡风险也显著高于未进展患者，尽管其风险相对较低。此外，研究还发现，不同治疗方案对疾病进展的影响存在差异。例如，使用BR（Bendamustine Rituximab）和Nordic MCL2方案的患者，其进展后的生存率明显低于接受R-CHOP或R-CHOP类似治疗的患者。这一发现强调了不同治疗方案在疾病控制和预后方面的差异，为未来的治疗选择提供了重要参考。

为了进一步理解疾病进展的时间对生存率的影响，研究还采用了参数化疾病模型（Illness-Death Model），该模型可以更精确地描述疾病状态随时间的变化，并提供生存率的绝对预测值。结果显示，即使是在治疗后较晚时间出现进展的患者，其生存率仍然低于始终未出现进展的患者。这一结果对传统的24个月疾病进展时间划分提出了挑战，表明所有进展事件都应被认真对待，而不是仅关注早期进展。这可能对未来的临床决策和治疗策略产生深远影响，特别是在如何定义“高风险”患者和如何制定个体化治疗方案方面。

此外，研究还发现，患者的年龄和治疗方案是影响生存率的重要因素。接受BR和R-CHOP治疗的患者通常年龄较大，而这些患者的生存率明显低于接受Nordic MCL2治疗的患者。这一结果可能与不同治疗方案的强度和患者对治疗的反应有关。例如，Nordic MCL2方案包括剂量升高的R-CHOP治疗和随后的高剂量自体干细胞移植，这可能对老年患者更具疗效。然而，对于接受BR或R-CHOP治疗的患者，其疾病进展后的生存率相对较低，提示这些患者可能需要更积极的治疗策略或更频繁的随访。同时，研究还指出，尽管当前的治疗方案可以延长缓解期，但如何在延长缓解期的同时减少治疗带来的副作用，仍然是一个需要解决的重要问题。

在治疗方面，研究强调了维持治疗的重要性。目前，大多数患者在接受一线治疗后并未接受维持治疗，而接受维持治疗的患者中，仅约15%使用了rituximab。这一比例较低，可能与维持治疗的副作用、患者的依从性或医生对维持治疗的重视程度有关。然而，维持治疗在延长缓解期和改善预后方面具有显著作用，因此未来的研究应进一步探讨如何优化维持治疗的使用，以最大程度地提高患者的生存率并减少不必要的治疗负担。

研究的局限性也值得关注。首先，缺乏特定的分子标志物信息，如TP53突变、组织学亚型和Ki-67表达水平，限制了对MCL遗传异质性和其对疾病进展影响的深入分析。其次，尽管研究使用了瑞典淋巴瘤登记处的数据，但该登记处未能提供详细的复发治疗信息，如BTKi（Bruton's Tyrosine Kinase Inhibitor）和CAR-T细胞疗法的使用情况，这可能影响对某些治疗策略对预后影响的全面评估。此外，部分患者的死亡原因未能明确记录，可能导致对疾病进展对生存率影响的低估。

尽管存在上述局限性，这项研究仍然具有重要的临床意义。它提供了对MCL患者疾病进展时间与生存率之间关系的全面分析，强调了所有进展事件的临床重要性，而不仅仅是早期进展。这一发现对未来的治疗策略和随访方案提出了新的挑战，同时也为改善患者预后提供了新的思路。例如，未来的研究可以探索如何通过更精准的治疗方案，如结合BTKi或venetoclax，来延长缓解期并减少复发风险。此外，对于低风险患者，如非TP53突变、非blastoid亚型、肿瘤细胞增殖率较低或随访期间无残留病灶（MRD）的患者，是否可以采用更温和的治疗策略，减少不必要的治疗负担，同样值得进一步探讨。

总之，这项研究通过大规模的队列分析，揭示了MCL患者疾病进展时间对生存率的深远影响。无论进展发生在何时，其对患者生存的负面影响均不可忽视。因此，未来的治疗策略应更加关注如何延长缓解期，避免疾病进展，同时优化治疗方案以减少副作用。此外，研究还强调了对患者进行长期随访和个体化治疗的重要性，这可能有助于提高患者的生存率和生活质量。随着新的治疗手段不断涌现，如BTKi和CAR-T细胞疗法，未来的研究应进一步评估这些新疗法对疾病进展和生存率的影响，以期为MCL患者提供更有效的治疗方案。