铜催化的乙烯基芳烃的四组分硼羰基烯丙基化反应生成β-硼烯酮

《Chemical Communications》：Copper-catalyzed four-component borocarbonylative allylation of vinyl arenes to β-boryl enones

铜催化四组分硼羰基化共轭聚合反应在温和条件下实现，利用CO作为羰基源，通过芳基烯烃、二(三异丙基硼)烷和烯丙基磷酸盐的协同反应，高效构建含硼、羰基和烯基的β-硼烯酮化合物，并验证了反应机理和广泛的底物适用性。

　　本文介绍了一种新型的铜催化四组分硼-羰基化烯丙基化反应，用于合成芳基烯烃的β-硼基不饱和酮。该方法利用一氧化碳（CO）作为羰基来源，在温和的反应条件下，通过使用易得的芳基烯烃、双（频哪醇基）二硼（Bpin?）和烯丙基磷酸酯作为反应底物，实现了硼基、羰基和烯丙基的同步引入。该反应体系在广泛的底物范围和官能团兼容性方面表现出色，为复杂分子的高效构建提供了一种新的合成平台。

烯烃的碳-硼化反应是构建复杂分子结构的一种重要方法，能够高效地将简单的烯烃前体转化为多种有机硼化合物。碳-硼键具有独特的反应性，可以进一步转化为碳-碳、碳-氮和碳-氧键，从而在有机合成中具有重要的科学价值和应用前景。近年来，过渡金属催化体系在烯烃的碳-硼化反应中得到了广泛研究，尤其是钯和铜基催化剂。这些体系在反应活性和选择性方面表现优异，尤其在引入芳香基团时展现出显著的优势。

在本研究的初步探索中，作者对反应条件进行了系统优化。以芳基烯烃（1f）和2-甲基烯丙基二苯基磷酸酯（2f）为底物，在DMAc溶剂中，50°C下，10 bar CO气氛中，使用双（频哪醇基）二硼（Bpin?）作为硼源，铜盐（CuCl）和不同配体（L1–L8）作为催化剂。通过一系列实验，发现不同配体对反应的选择性和产率具有显著影响。其中，使用L2配体时，产物的对映体纯度（ee）仅为26%，产率49%；而L6配体虽然在某些条件下能提高产率，但ee值下降至14%。此外，其他手性配体的使用也导致产物为非对映体混合物，表明在强碱性条件下，三级苯基碳-氢键的高酸性可能对反应的立体选择性产生不利影响。为了便于产物的分离和纯化，作者进一步将生成的硼-羰基化产物氧化为相应的醇（4f）。

在反应条件优化之后，作者对芳基烯烃的底物范围进行了系统研究。通过引入不同取代基的芳基烯烃，发现反应在多种官能团存在的情况下依然保持较高的效率。例如，带有不同取代基的芳基烯烃（4a–4d）均能以66–72%的产率生成相应的产物。含有供电子基团的烯烃（4f、4g）表现出稳定的反应性，而卤素取代的烯烃（4e）则以稍低的产率（55%）生成目标产物。值得注意的是，含氮的烯烃（4j）也显示出良好的反应性，产率可达59%。此外，来源于天然产物的烯烃，如呋喃甲醛、橙花醇和（±）-薄荷醇衍生的底物（4l–4n），同样可以高效地转化为目标产物，产率良好。这表明该反应对多种官能团具有高度的耐受性，适用于多样化的合成需求。

在对烯丙基磷酸酯的底物范围进行探索时，作者发现不同取代位置的芳香环（如邻位、间位和对位取代）对反应的进行影响不大。例如，邻位和间位取代的烯丙基磷酸酯（4p–4r）均能以50–58%的产率生成相应的硼-羰基化烯丙基化产物。这说明该反应对烯丙基磷酸酯的结构具有良好的适应性，为后续的官能团扩展提供了可能性。

在进一步拓展该方法的合成应用方面，作者进行了多种衍生化实验。通过将产物3a氧化为4a，获得了80%的整体产率，表明该反应的后处理过程具有较高的效率。此外，当3a作为亲核试剂参与Suzuki–Miyaura交叉偶联反应时，与溴苯反应生成目标产物5a，产率为68%。这些实验不仅验证了该反应的实用性，还展示了其在构建复杂分子中的多功能性。

为了阐明该反应的机理，作者进行了多组控制实验。首先，加入三倍量的TEMPO（一种自由基捕获剂）后，产物4a的产率仅为34%，表明反应过程中自由基的参与程度较低。随后，使用（1-环丙基乙烯基）苯作为诊断底物进行自由基时钟实验，结果表明产物4a的产率为50%，且环丙基基团完全保留，进一步排除了自由基中间体的存在。基于这些实验数据，作者提出了一个合理的催化循环机制。该反应首先涉及芳基烯烃与LCuBpin复合物中的Cu–B键的迁移插入，生成烷基铜中间体（Int-II）。随后，CO和烯丙基磷酸酯依次与该中间体配位，形成新的中间体（Int-III）。在后续步骤中，CO的插入、烯丙基的取代以及还原消除过程共同作用，最终生成目标产物A。产物A随后经历异构化，得到最终的硼-羰基化烯丙基化产物。最后，催化剂在碱和Bpin?的作用下得以再生，完成整个催化循环。

这一反应体系的提出，为有机合成提供了一种新的方法。相较于传统的多步骤合成方法，该反应实现了在一步中引入三个不同的官能团，大大简化了合成路径。同时，该反应对多种底物具有良好的适应性，包括不同取代基的芳基烯烃和烯丙基磷酸酯，表明其具有广泛的适用性。此外，该方法在温和条件下进行，避免了高温或高压等苛刻条件，对反应物的稳定性提出了更高的要求，但也降低了副反应的发生概率，提高了产物的纯度。

从实际应用的角度来看，该反应的多功能性使其在药物化学、材料科学和天然产物合成等领域具有潜在的应用价值。例如，在药物分子的合成中，β-硼基不饱和酮常作为重要的中间体，用于构建复杂的分子结构。而该反应能够在一步中引入硼基、羰基和烯丙基，为合成具有多种官能团的药物分子提供了便捷的途径。此外，在材料科学中，含硼和羰基的化合物常用于制备高分子材料和功能材料，该反应可能为相关领域的研究提供新的思路。

同时，该反应的绿色化学特性也值得关注。一氧化碳作为一种常见的工业气体，不仅来源广泛，而且成本低廉，这使得该反应在经济性和可持续性方面具有显著优势。此外，使用双（频哪醇基）二硼作为硼源，虽然其合成成本相对较高，但其在反应中的高效利用以及反应后产物的易于分离，进一步提升了该方法的环保性。相比之下，传统的硼化反应往往需要使用高毒性的试剂或复杂的催化剂体系，而本研究中采用的铜催化剂则具有较低的毒性和较高的反应活性，符合现代绿色化学的发展趋势。

从反应机理的角度来看，该反应的催化循环机制具有一定的创新性。与传统的碳-硼化反应不同，本反应中并未观察到明显的自由基参与，而是通过迁移插入和配位作用逐步构建目标产物。这一机理不仅有助于理解反应的进行过程，也为设计类似的催化反应提供了理论支持。此外，该反应中铜催化剂的再生过程也表明其具有较高的催化效率和循环使用能力，这对于工业化应用具有重要意义。

值得注意的是，该反应在合成过程中对反应条件的依赖性较低，表明其具有一定的鲁棒性。例如，即使在改变底物比例或调整反应温度的情况下，反应仍能保持较高的产率。这说明该反应体系具有较强的适应性，能够在不同的实验条件下稳定运行。同时，该反应对官能团的耐受性也表明其在复杂分子合成中的潜力，为后续研究提供了丰富的实验基础。

在实际应用中，该反应的推广和优化仍需进一步研究。例如，如何提高反应的对映选择性仍然是一个挑战。目前，使用手性配体虽然在一定程度上能够提高ee值，但其效果并不理想，这可能与反应体系中强碱性条件对三级碳-氢键的酸性影响有关。因此，未来的研究可以集中在开发更高效的立体选择性催化剂，以提高产物的对映纯度。此外，该反应的底物范围虽然已经涵盖了多种取代基的芳基烯烃和烯丙基磷酸酯，但仍有进一步拓展的空间。例如，可以尝试使用更复杂的官能团或更难处理的底物，以验证该反应的广泛适用性。

从反应的可持续性角度来看，该反应的条件设置和试剂选择都较为环保。一氧化碳作为羰基源，不仅易于获取，而且反应过程中不产生有害副产物。此外，反应体系中使用的双（频哪醇基）二硼和铜盐均为相对环保的试剂，这使得该反应在绿色化学和工业应用方面具有良好的前景。然而，在实际应用中，仍需考虑反应的经济性。例如，双（频哪醇基）二硼的合成成本较高，这可能影响该反应在大规模生产中的可行性。因此，未来的研究可以探索更经济的硼源，以进一步提升该反应的实用性。

综上所述，本文提出了一种高效的铜催化四组分硼-羰基化烯丙基化反应，为芳基烯烃的合成提供了一种新的方法。该反应在温和条件下进行，具有广泛的底物适用性，同时能够同步引入多个官能团，简化了合成步骤。其催化循环机制的合理性以及对自由基的排除，进一步增强了该反应的可控性和选择性。此外，该反应在绿色化学和可持续合成方面也表现出良好的特性，为未来的研究和应用提供了坚实的基础。尽管在对映选择性方面仍存在改进空间，但其整体性能和应用潜力已经得到了充分验证，有望在有机合成领域发挥重要作用。