在预防性使用未分馏皮下肝素的情况下，活化部分凝血活酶时间（APTT）升高

《Annals of Internal Medicine: Clinical Cases》：Elevated Activated Partial Thromboplastin Time in the Setting of Prophylactic Unfractionated Subcutaneous Heparin Administration

本病例报告一75岁慢性肾病患者，因完全性心脏传导阻滞接受皮下未分割肝素预防血栓，用药后活化部分凝血活酶时间显著升高，出现出血并发症，经 Protamine 针逆转后确诊为肝素相关不良反应。

　　

摘要

皮下注射的低分子肝素常用于有较高血栓形成风险的住院患者的静脉血栓栓塞预防。通常，这些药物的预防剂量生物利用度较低，无法达到引起凝血功能障碍的治疗浓度。本文报道了一例患者在接受低分子肝素预防静脉血栓栓塞治疗期间活化部分凝血活酶时间（aPTT）升高的病例。

背景

静脉血栓栓塞（VTE）、深静脉血栓形成和肺栓塞是具有高死亡率和发病率风险的疾病（1）。医院内发生的VTE占美国血栓事件总数的50%以上（2）。因此，许多指南强调了对于中高风险住院患者进行VTE预防的必要性（1, 3, 4）。目前推荐的预防剂量为：根据体重，每天两次皮下注射5000 U的低分子肝素或每天三次，或每天40 mg的低分子肝素（依诺肝素）（5）。然而，相关指南尚未对低分子肝素的剂量或给药频率给出具体建议。

病例报告

我们介绍了一名75岁女性的病例，她有慢性肾病第五期、原发性高血压、需要胰岛素治疗的2型糖尿病和高脂血症的既往病史。患者因完全性心脏阻滞入住我院。入院时她的血流动力学状况稳定且无症状，最初每天三次皮下注射5000 U的低分子肝素。她的基线aPTT为33.7秒，国际标准化比率（INR）为0.99。入院第一天她植入了双腔起搏器。住院期间她的肾功能持续恶化，并出现了伴有脑病的低钠血症，推测可能是由于血容量过多引起，但静脉利尿治疗无效。因此，计划对她进行常规血液透析。入院第七天为她放置了临时透析导管，但在导管插入前测得的aPTT超过150秒（正常范围为23–35秒）。3小时后再次检测aPTT仍高于正常值。当时的血小板计数为151 × 10⁹/L。其余实验室检查结果见表1。停止使用低分子肝素后，患者出现了严重的出血并发症，需要入住重症监护室（ICU）。如图表2）。我们还详细回顾了患者的临床过程，排除了潜在的混杂因素：她入院时立即通过起搏器处理了完全性心脏阻滞问题，整个住院期间血流动力学稳定。脑病是在肾功能恶化及低钠血症后出现的，而非由心脏疾病直接导致。此外，护理记录显示给药剂量和注射技术均正确，注射部位无并发症。然而，肾功能减退和低白蛋白血症可能通过降低肝素清除率和增加游离药物浓度而增强了其抗凝效果。

本病例与先前发表的病例报告和病例系列中的共同特征一致，包括女性、年龄超过65岁、入住ICU、基线肾功能不全及低白蛋白水平（6–10）。值得注意的是，老年人药物药代动力学和药效学发生显著变化，增加了不良反应的风险，尤其是抗凝药物（11, 12）。这些年龄相关变化包括肾和肝清除率下降、体脂增加、肌肉量减少以及血浆蛋白浓度改变（11）。肥胖可能导致药物误注入脂肪组织，从而降低生物利用度并改变药代动力学。正确的针头长度和给药策略对于确保皮下注射药物的准确吸收至关重要（13）。这些变化影响药物的吸收、分布、代谢和排泄，导致游离药物浓度升高，尤其是对于像肝素和低分子肝素这类高蛋白结合药物而言，增加了毒性风险。

患者的老年因素和肾功能不全加重了药物积累和毒性的风险。需要注意的是，肾功能不全是低分子肝素药代动力学的重要影响因素，会导致药物积累和出血风险增加；而低分子肝素的肾清除率较低。因此，对于具有这些特征的高风险患者，应进行监测。

若需要逆转肝素的作用，应停用肝素，并根据已使用的肝素剂量和最后一次给药时间计算硫酸鱼精蛋白的用量。每100 U肝素需使用1 mg硫酸鱼精蛋白才能完全中和其效果（14）。该患者每天三次皮下注射5000 IU的低分子肝素。由于静脉注射肝素的半衰期较短（约30至60分钟），硫酸鱼精蛋白的剂量需根据停药时血浆中剩余的肝素量估算。如果无法立即获取该信息（如本病例），可先给予25至50 mg的硫酸鱼精蛋白，然后重新检测aPTT或抗Xa活性，并观察患者的临床反应。硫酸鱼精蛋白应通过缓慢静脉滴注给药，速度不超过5 mg/分钟，总剂量不超过10分钟内50 mg，以避免低血压、过敏反应或心脏骤停等不良反应。

重症患者由于血小板功能障碍、凝血因子缺乏、侵入性操作和机械通气等因素，基线出血风险较高。因此，应针对每位患者个体评估风险与收益，不能简单认为VTE预防方案适用于所有人。对于这类患者，应考虑非肝素类的替代预防措施，例如每天两次2.5 mg的阿哌沙班。在决定使用抗凝药物时，了解所有这些因素至关重要。