综述：剖析内源性一氧化氮生成在结直肠癌发生、适应性免疫反应改变及铁死亡执行过程中的相反调控作用

《Oncology Reviews》：Dissecting the opposing regulatory functions of endogenous nitric oxide production in colorectal cancer initiation, adaptive immune response alterations, and ferroptosis execution

一氧化氮（NO）在结直肠癌（CRC）中呈现双重作用：低浓度促进肿瘤生长（如血管生成、免疫抑制），高浓度诱导铁依赖性细胞死亡（ferroptosis）并抑制肿瘤。NO通过调控NOS亚型（iNOS、eNOS、nNOS）、代谢重编程（糖酵解增强）、与H2S竞争性调节氧化应激及免疫微环境（如TAMs极化、MDSCs抑制），影响CRC进展。治疗策略包括靶向NOS（如1,400W、L-NIO）、NO/H2S协同递送系统、纳米载体精准释放NO，以及联合化疗、放疗和免疫检查点抑制剂。未来需结合生物标志物（如ACSL4、GPX4）实现个体化治疗。

　　硝酸一氧化氮（NO）在结直肠癌（CRC）中的作用是一个充满矛盾和复杂性的研究领域。NO作为一种重要的气体信号分子，其功能取决于浓度、细胞定位、肿瘤阶段以及周围微环境的氧化还原状态。在低浓度下，NO通常表现出促癌特性，通过促进血管生成、支持免疫逃逸以及防止某些形式的细胞死亡来帮助肿瘤生长和扩散。而在高浓度情况下，NO则倾向于发挥抗肿瘤作用，通过诱导DNA损伤、细胞凋亡以及铁死亡（ferroptosis）来抑制癌细胞的存活。这种双重性使得NO在CRC治疗中既是一个挑战，又是一个极具潜力的治疗靶点。因此，理解NO在CRC中的双重作用及其机制，对于开发更精准、有效的治疗策略至关重要。

在CRC的发展过程中，NO的浓度和功能变化贯穿多个阶段。从最初的癌前病变（如腺瘤性息肉）到恶性肿瘤的形成，再到晚期的转移，NO在不同阶段扮演着不同的角色。在早期阶段，NO的促癌作用可能与维持肿瘤细胞的存活和增殖有关，而在晚期阶段，其抗肿瘤效应则可能通过诱导铁死亡和氧化应激来实现。这种动态变化提示我们，NO的调控可能需要根据肿瘤的分期和微环境来调整策略，以达到最佳的治疗效果。

NO在CRC中的作用机制非常复杂，涉及多个层面。在分子层面，NO通过调节关键信号通路（如Wnt/β-catenin、PI3K/AKT/mTOR和NF-κB）来影响肿瘤的生长和扩散。在免疫调节方面，NO可以影响免疫细胞的功能，例如通过抑制T细胞活性，帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击。同时，NO还能通过改变巨噬细胞和髓源性抑制细胞（MDSCs）的极化状态，进一步削弱免疫反应。此外，NO还通过促进血管生成和改变细胞代谢来支持肿瘤的生长和转移，使其在缺氧条件下仍能维持能量供应。

铁死亡是一种由铁依赖性脂质过氧化引发的程序性细胞死亡方式，近年来在CRC研究中受到越来越多的关注。NO在铁死亡中的作用具有双重性，其促铁死亡的特性主要在高浓度时显现，此时NO会与超氧化物自由基（O???）反应生成过氧亚硝基（ONOO?），这是一种具有强烈氧化性的分子，能够耗尽细胞内的谷胱甘肽（GSH），进而导致脂质过氧化的积累和铁死亡的发生。然而，在低浓度或特定的细胞环境下，NO可能通过直接中和脂质过氧化链反应中的自由基，发挥抗铁死亡的作用。这种双重性使得NO在铁死亡诱导治疗中具有独特的潜力，但也带来了如何精准调控其浓度以避免对正常细胞造成伤害的问题。

为了更好地利用NO的抗肿瘤特性，研究人员正在探索多种策略，包括使用NO释放药物、纳米载体和组合疗法。例如，NO释放药物如NCX4040已被证明能够直接诱导CRC细胞的铁死亡，而纳米载体则能够将NO精准地释放到肿瘤部位，从而提高治疗效果并减少对健康组织的副作用。此外，将NO与传统的铁死亡诱导剂（如erastin或RSL3）结合使用，可以显著增强细胞死亡的效果。然而，这些策略在临床应用中仍面临挑战，例如如何控制NO的释放速率、如何避免对正常组织的毒性以及如何克服肿瘤细胞的耐药性。

除了铁死亡，NO还通过影响线粒体功能和氧化应激来促进CRC的发展。线粒体是细胞能量代谢的核心，同时也是氧化应激反应的重要场所。NO在某些情况下会与线粒体中的超氧化物反应，生成过氧亚硝基，进而破坏线粒体的电子传递链（ETC）和氧化磷酸化过程，导致ATP生成减少和活性氧（ROS）水平升高。这种线粒体损伤不仅会引发细胞凋亡，还可能通过激活炎症反应和促进肿瘤细胞的迁移和侵袭能力，进一步推动CRC的进展。因此，针对NO和线粒体功能之间的相互作用，开发能够特异性干预线粒体氧化应激的治疗手段，可能是提高CRC治疗效果的新方向。

在肿瘤微环境中，NO的释放还可能通过调节肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）的活性来改变肿瘤的生物学行为。CAFs是肿瘤微环境中的重要组成部分，它们通过分泌细胞因子和生长因子，为肿瘤细胞提供营养支持并促进其增殖和存活。研究表明，NO可以抑制CAFs的激活，减少其分泌的促肿瘤因子，并通过改善肿瘤组织的氧合状态来增强免疫细胞的渗透能力。这一作用机制在CRC中尤为重要，因为肿瘤的低氧微环境往往会导致免疫逃逸和治疗抵抗。因此，通过NO释放策略来改善肿瘤微环境的氧合状态，可能成为克服治疗抵抗和提高免疫治疗效果的一种新方法。

此外，NO与另一种气体信号分子——硫化氢（H?S）之间的相互作用，也引起了研究者的关注。NO和H?S在CRC中形成了一个动态的调节轴，它们的相互作用可能影响肿瘤的氧化还原平衡、血管生成以及免疫调节。例如，NO可以抑制H?S的生成，而H?S则能够减少NO的生物利用度，这种拮抗关系可能对肿瘤的生长和扩散产生重要影响。进一步研究NO和H?S之间的相互作用，有助于揭示其在CRC中的复杂调控网络，并为开发新的治疗策略提供理论依据。

在临床研究方面，一些NO相关药物已经显示出治疗CRC的潜力。例如，NOS抑制剂如1,400 W和L-NIO，与5-氟尿嘧啶（5-FU）联合使用时，能够显著增强抗CRC效果。同时，NO释放药物如NCX4040，已被证明在某些CRC模型中能够有效诱导铁死亡，从而抑制肿瘤生长。这些研究结果表明，NO的调控可能成为未来CRC治疗的重要方向。然而，要将这些发现转化为临床应用，仍需进一步研究其在人体中的作用机制，以及如何在不同肿瘤亚型中进行精准调控。

展望未来，NO在CRC治疗中的应用仍有许多未解之谜。例如，NO在不同肿瘤亚型中的作用可能存在差异，因此需要更深入的分子机制研究来指导个性化治疗策略的制定。此外，NO的释放方式和剂量调控也是关键问题，如何实现肿瘤特异性释放，避免对正常组织的毒性，是当前研究的重点之一。同时，NO与H?S、ROS以及其他信号分子之间的相互作用，也需要进一步探索，以全面理解其在CRC中的调控网络。

总的来说，NO在CRC中的作用具有高度的复杂性和双重性，这为治疗策略的开发提供了新的思路，同时也带来了诸多挑战。随着对NO及其相关信号通路研究的不断深入，未来可能会出现更多基于NO调控的创新疗法，这些疗法有望在CRC治疗中发挥重要作用。通过精准调控NO的浓度和释放方式，结合其他治疗手段，如免疫治疗、化疗和靶向治疗，可能会显著提高CRC的治疗效果，并为患者提供更安全、有效的治疗选择。