《Frontiers in Nutrition》：The impact of glycated hemoglobin trajectories on hypertension risk: a retrospective cohort study
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糖化血红蛋白（HbA1c）基线水平及动态轨迹与高血压风险显著相关，轨迹分析优于单一基线分类。中国健康筛查队列（n=10,138）显示，HbA1c最高 tertile 组高血压风险增加49%（HR=1.49），高稳定轨迹组风险最高（HR=2.71）。剂量反应分析揭示 HbA1c≥5.70% 是风险陡增拐点，且长期稳定升高轨迹（如高稳定组）风险更高。研究证实动态监测 HbA1c 轨迹对高血压预测价值优于静态基线值，为早期干预提供新靶点。
高血压是心血管疾病的主要风险因素，对全球公共健康构成了重大挑战。据研究显示，全球约有33%的人口患有高血压，影响了13亿人，并导致每年超过1000万例死亡。在中国，约有24.5亿成年人受到高血压的影响，凸显了建立有效风险分层策略的紧迫性。高血压的发展涉及多种代谢紊乱的复杂相互作用，其中葡萄糖代谢在这一过程中起着关键作用。高血糖水平会导致氧化应激，减少一氧化氮的可用性，从而损害血管功能。此外，高血糖还会促进晚期糖基化终产物（AGEs）的形成，使血管变硬。胰岛素抵抗进一步通过激活交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）升高血压。因此，监测血糖水平不仅对于糖尿病的预防至关重要，也可能在评估高血压风险方面具有重要的临床价值。
糖化血红蛋白（HbA1c）是反映过去8至12周平均血糖水平的重要指标。与空腹血糖（FBG）相比，HbA1c能提供更全面的长期血糖控制情况，并且较少受到短期波动的影响，因此被认为是一种稳定可靠的指标。HbA1c在医疗环境中常被用作评估糖尿病管理质量的主要依据。糖尿病和高血压常常共存，以往的研究已建立了两者之间强烈的关联。例如，一项涉及1462名非糖尿病中国人的横断面研究发现，较高的HbA1c水平显著增加了高血压和孤立性收缩期高血压的风险。前瞻性研究也确认了这种关系，如中国健康与营养调查（CHNS）中的一项纵向研究涉及4074名参与者，发现了HbA1c与高血压风险之间的显著关联。此外，美国国家健康与营养调查（NHANES，2011-2018；n=10,503）的数据也表明，HbA1c与成人高血压风险之间存在独立的关联。然而，大多数研究仅测量HbA1c的单一时点值，忽略了其随时间变化的潜在重要性。此外，以往的研究通常单独分析基线HbA1c或轨迹变化，这限制了对HbA1c如何影响高血压风险的全面理解。因此，结合基线HbA1c的即时风险评估和轨迹模式的长期评估，可以提供更深入的见解，以了解HbA1c在高血压发展和进展中的作用。
为了填补这一研究空白，我们的团队利用了河南省人民医院健康筛查中心提供的7年纵向数据集。通过应用先进的潜在类别轨迹建模（LCTM），我们系统地评估了基线HbA1c水平、其动态轨迹变化以及高血压发生的风险之间的关联。本研究旨在不仅阐明HbA1c作为预测高血压风险的生物标志物的潜在价值，还探讨其在临床风险分层和早期预防干预中的实际意义。最终，这些结果可能为基于代谢指标动态监测的心血管预防策略提供理论和实证基础。
本研究是一项回顾性队列研究，利用了河南省人民医院健康管理中心在2018年1月至2025年1月期间进行的常规健康筛查数据。所有参与者均为20至80岁之间的成年人，他们通过雇主赞助的年度体检计划与健康管理中心建立了长期稳定的联系。健康检查每6至12个月进行一次，每位参与者至少有三次，最多七次记录的访问。随访从最初的健康检查开始，研究期间被诊断为高血压的参与者在确诊后停止随访，而那些在随访期间保持高血压阴性状态的参与者则继续随访，直至2025年1月31日。在初始筛查中，由于HbA1c或血压状态数据缺失或不足，排除了412名参与者。此外，还有952名参与者因以下原因被排除：继发性高血压（n=201）、随访时间不足12个月（n=217）、随访期间出现严重肝肾疾病（定义为肝酶水平高于正常上限的三倍或估计肾小球滤过率（eGFR）低于60 mL/min/1.73 m2），潜在影响葡萄糖代谢的内分泌疾病（n=138），随访期间被诊断为癌症或精神疾病（n=99），怀孕（n=132），或需要住院治疗的严重心血管疾病（n=165）。因此，最终分析包括了10,138名在基线时未被诊断为高血压且在整个随访期间有完整医疗记录的参与者。研究设计和参与者流程的详细描述见图1。
图1展示了研究设计和参与者流程图。该图显示，研究从2018年1月至2025年1月，涵盖了20至80岁人群的健康筛查，频率为每年3至7次。排除了412名因HbA1c或血压数据缺失的参与者，以及191名患有继发性高血压的参与者。研究的主要结果包括HbA1c轨迹和高血压事件。主要终点是3,452名参与者中发展为高血压的情况；次要终点是2025年1月31日完成随访的6,686名参与者。
在实验室测量方面，所有研究人员均接受了标准化培训，以确保研究过程中保持客观性和准确性。每个参与者都被赋予一个唯一的识别号码，以便在健康检查记录、医疗史和问卷回答之间进行精确匹配。数据收集严格遵循预定义的标准操作程序。在每次医疗检查前，通过结构化问卷收集人口统计学和健康相关信息，包括吸烟状态、饮酒情况、内分泌、肝肾疾病史、癌症史以及使用糖尿病或血脂紊乱药物的情况。完成问卷后，两名经过培训的验证人员独立地审查、整理和验证收集的数据。数据库定期维护并接受质量审计。缺失或错误的数据通过面对面或电话联系参与者进行解决。
所有参与者在早晨8点提供空腹静脉血样，且在至少12小时的禁食后进行。大多数生化参数，包括血尿素氮（BUN）、肌酐（Cre）、空腹血糖（FBG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），均使用Olympus AU 5400全自动生化分析仪（Olympus，日本静冈县）进行测量。血液细胞参数如淋巴细胞、中性粒细胞和白细胞（WBC）则使用Beckman Coulter DxH800全自动血液分析仪（Beckman Coulter，美国布雷亚）进行测量。所有实验室分析均按照标准化实验室协议进行。
HbA1c水平通过高效液相色谱法使用Lifotronic H9 HbA1c分析仪（Lifotronic，中国上海）进行测量。本研究采用了两种互补的分析方法：基线HbA1c三分类用于即时风险分层，而轨迹分析则用于评估长期变化的风险。基线HbA1c值来源于每位参与者的首次血糖评估。每位参与者的平均HbA1c值计算为其在随访期间所有HbA1c测量值的算术平均值。潜在类别轨迹建模（LCTM）被用于根据纵向模式将参与者分为不同的HbA1c轨迹组。
血压测量由内分泌科医生在健康管理中心进行。参与者在测量前至少禁食12小时。测量前静坐5分钟，使用自动电子血压计（Omron U30，日本京都）测量收缩压（SBP）和舒张压（DBP），参与者右臂置于心脏水平，呈半屈体位。两次测量的平均值用于分析。
研究的主要结果是高血压的发展，研究终点定义为高血压诊断的日期。未患高血压的参与者被随访至2025年1月31日，即研究的次要终点。高血压的诊断依据中国成年人的现有指南进行。如果满足以下任一条件，则确认诊断：（1）两次连续血压测量显示收缩压（SBP）≥140 mmHg或舒张压（DBP）≥90 mmHg；（2）当前使用降压药物，最初通过自我报告获得，随后通过医院的电子病历系统进行验证；或（3）正在接受针对高血压的治疗。如果高血压未立即显现，确认需要在一周内两天分别进行两次异常测量。对于仅有一次异常结果的参与者，将在1至2周内进行第二次确认性血压测量。任何不一致的读数将促使重复测量以进行验证。未满足这些标准的参与者被归类为非高血压。所有诊断均通过与医院电子健康记录系统的交叉检查进行验证。
变量的定义包括：BMI = 体重（kg）/身高2（m2）。当前吸烟定义为过去12个月内每天至少吸烟一支。当前饮酒定义为过去12个月内每周至少饮酒一次。估计肾小球滤过率（eGFR）使用公式计算：eGFR（mL/min/1.73 m2）= 175 × 血清肌酐?1.1?? × 年龄??.2?3 × 0.742（如果女性）× 1.212（如果黑色人种）。
在处理缺失数据方面，本研究中缺失数据的整体比例较低。完整性分析显示，所有关键协变量的缺失率均低于5%，其中婚姻状况的缺失率最高（4.2%），其次是BMI（3.8%）。我们使用马尔可夫链蒙特卡洛（MCMC）方法进行多重插补，生成10个完整数据集。插补模型纳入了所有研究协变量、主要暴露变量、结果变量及其交互作用，以确保插补过程的准确性。使用Rubin规则将多重插补的结果合并用于最终分析。为了评估缺失数据对研究结果的潜在影响，我们进行了敏感性分析，比较了完全案例分析与多重插补的结果。这些分析显示，两种方法在点估计和95%置信区间之间高度一致（差异小于5%），表明我们的研究结果对缺失数据的处理方法具有稳健性。对于HbA1c轨迹分析，我们设定了纳入标准，要求参与者在随访期间至少有3次有效的HbA1c测量，且间隔≥6个月，以确保可靠的轨迹识别。最终，97.8%的参与者符合这些标准，并被纳入轨迹分析。
在统计分析方面，本研究的所有统计分析均使用R软件（版本4.4.1，R Foundation）进行。所有统计检验均为双侧检验，显著性阈值为p < 0.05。主要使用的R包包括：‘lcmm’用于潜在类别轨迹建模，‘survival’用于Kaplan-Meier生存分析和Cox比例风险模型，‘survive’用于生存曲线的可视化，‘rms’和‘splines’用于构建限制性立方样条模型，‘ggplot2’用于数据可视化和图表准备。
所有连续变量的正态性均进行了检验。符合正态分布的变量以均值±标准差表示，不符合正态分布的变量则以中位数（四分位数范围）表示。组间差异通过t检验或秩和检验进行评估，视情况而定。分类变量以计数和百分比表示，组间比较采用卡方检验。
基线HbA1c被分为三组（T1、T2和T3），其中T1代表最低值，T3代表最高值。随访时间从基线评估开始，到最终记录的访问，涵盖生化数据和高血压诊断。潜在类别轨迹建模（LCTM）被用于评估随访期间的纵向HbA1c模式。我们测试了包含2至5个轨迹组的模型，分别使用线性、二次和三次项，以确定最佳的轨迹组数量。最终模型选择基于多种标准：（1）贝叶斯信息准则（BIC），值越低表示拟合越好；（2）每个组的平均后验概率≥0.7；（3）合理的组大小（每组至少包含总样本的5%）；（4）轨迹模式具有明显的区分度，且各组95%置信区间重叠较少；（5）临床可解释性。此外，通过评估分类准确性（正确分类机会（OCC）>5）和比较模型估计的组比例与观察到的组比例来评估模型的充分性。模型参数使用期望最大化算法和最大似然估计进行估计。2至5个轨迹组的模型通过已建立的统计标准进行系统比较。最终选择三组模型，基于最佳统计表现（BIC = -186,891.5，熵 = 0.863，平均后验概率 = 0.82）和优越的临床可解释性，所有组均保持了足够的样本量和明显的轨迹模式。
为了进行比较并验证主要发现，我们分别构建了基线HbA1c三组的Kaplan-Meier生存曲线，并通过log-rank检验评估组间差异。使用Cox比例风险模型探讨HbA1c与高血压风险之间的关联。构建了三个不同的模型：未调整模型；模型I，调整了人口统计学因素（性别、年龄、民族和婚姻状况）；模型II，全面调整了所有已识别的潜在混杂因素。混杂变量通过排除方差膨胀因子（VIF）大于10的变量进行选择。通过Cox模型进行限制性立方样条分析，以探索基线HbA1c、HbA1c轨迹与高血压风险之间的剂量反应关系。为了确保研究结果的稳健性，我们进行了三次敏感性分析：（1）在完全调整的Cox模型中将平均HbA1c作为预测因子；（2）在排除了正在服用降脂药物和降脂药物的参与者后重复Cox分析；（3）进行性别分层的亚组分析，并测试HbA1c与性别之间的交互作用，鉴于我们队列中女性比例相对较低（31.44%）；（4）进行逻辑回归分析以应对健康筛查研究中高血压发作时间偏倚的潜在影响，使用高血压发生作为二分类结果变量，并进行与Cox模型相同的协变量调整。此外，比较了基线HbA1c三组与轨迹分类之间的预测性能，包括发病率和风险比。这些分析显示，我们的主要结论在不同的统计方法下保持稳健，并未因高血压发作时间偏倚而受到显著影响。
随后，我们使用带有限制性立方样条的Cox回归模型进一步探讨HbA1c轨迹与高血压风险之间的关系。分析显示，三个轨迹组之间存在显著的交互作用（p < 0.001）。轨迹1（红色线，n=7,176）显示HbA1c水平升高时高血压风险显著增加，特别是在HbA1c超过6%后加速上升。当HbA1c达到约12-13%时，对数风险比接近8，表明高血压风险显著上升。这表明轨迹1中的参与者可能对血糖水平的变化高度敏感，从而显著受益于增强的血糖控制策略。这一发现与Yang等人（
35）的观察结果一致，他们报告了在特定亚人群中，血糖控制显著改善了血压水平。通过应用LCTM将参与者分类为不同的HbA1c轨迹组，本研究比传统分类方法更有效地捕捉了纵向变化。这种方法为基于动态代谢变化的个体化临床风险评估提供了有价值的框架。然而，我们的发现与Britton等人（
36）在一项包含19,858名女性的大型前瞻性队列研究中得出的结果有所不同，该研究发现，在调整BMI后，HbA1c与高血压风险之间的关联变得不显著。这种差异可能归因于几个因素：首先，研究人群的差异，因为Britton等人仅包括女性，而我们的队列中男性占68.56%；其次，随访时间的显著差异（11.6年 vs. 3.7年）；第三，调整的混杂因素不同。我们的研究全面控制了包括BUN、肌酐、eGFR、空腹血糖、淋巴细胞、中性粒细胞、WBC、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇在内的代谢因素，这可能提供了更彻底的混杂效应控制。
本研究的临床意义在于为准确识别高血压高风险人群提供了新的见解。首先，我们识别出HbA1c在5.70%处的转折点，代表高血压发展的流行病学风险标记，而不是糖尿病的诊断阈值。这一统计阈值源自样条回归分析，与糖尿病和糖尿病前期的现有诊断类别（正常<5.7%，糖尿病前期5.7-6.4%，糖尿病≥6.5%）不同（
25）。这一发现强调了即使在正常血糖范围内，HbA1c可能作为高血压早期风险预测的指标，为人群健康监测提供支持。其次，我们识别出三种不同的HbA1c轨迹模式，特别是轨迹1，代表对血糖水平升高高度敏感的个体，这为临床风险分层提供了理论支持。与传统的单点测量相比，基于长期HbA1c动态的轨迹分析可能更精确地反映个体的代谢特征和相关风险（
37）。基于我们的发现，从风险分层的角度来看，对于HbA1c水平高于5.70%的个体，增强血压监测可能是有益的，这补充了当前主要针对糖尿病患者的干预措施。那些HbA1c值在高正常范围（5.70-6.40%）且多次测量显示上升趋势的个体，可能特别受益于更频繁的监测和积极的生活方式干预。从公共卫生角度来看，将HbA1c测量纳入常规健康筛查可能有助于早期识别心血管代谢风险（
38），尤其是在有高血压家族史或其他相关风险因素的人群中。此外，轨迹分析的一个重要发现是，三种HbA1c轨迹组在整个随访期间保持了相对平行的模式，轨迹之间几乎没有交叉。这种平行性为基线HbA1c测量在高血压风险评估中的成本效益提供了新的证据。由于个体在各自轨迹组中HbA1c水平趋于稳定，基线测量可能为大多数临床目的提供足够的风险分层信息，从而减少常规筛查中重复HbA1c评估的需要。这一发现对医疗资源分配具有重要意义，并支持更高效、更具成本效益的筛查策略，特别是在资源有限的环境中。然而，这些建议的实施应考虑人群特定因素。在医疗资源有限或社会经济地位较低的人群中，HbA1c阈值和干预策略可能需要根据可用资源和人群特定的风险概况进行调整。医疗提供者应意识到HbA1c与高血压的关联强度以及预防干预的有效性可能在不同社会经济背景下有所不同。在临床解释我们的发现时，应认识到患有高HbA1c的患者通常会接受具有心血管益处的降糖药物。观察到的HbA1c与高血压的关联反映了代谢功能障碍和治疗干预的净效应，表明持续高血糖仍然是显著的心血管风险因素，即使在标准药物管理下也是如此。未来的研究应探索轨迹分类在不同人群中的稳定性和预测性能，考虑年龄、性别和种族等变量的变化。此外，针对特定HbA1c轨迹的个性化干预措施的成本效益和长期效果值得进一步评估。研究HbA1c波动与高血压发展的因果关系和潜在机制也将是开发针对性预防和治疗策略的关键。此外，研究HbA1c轨迹与炎症标志物如中性粒细胞-淋巴细胞比值的联合预测准确性可能进一步增强风险分层的能力。
本研究的优势在于拥有广泛的纵向随访数据，这提供了强大的统计效力。据我们所知，这是第一项在健康筛查人群中定量分析基线HbA1c水平及其纵向轨迹与高血压发生率之间关系的研究，突显了HbA1c作为高血压风险预测工具的潜力。此外，重复的HbA1c测量和对2型糖尿病结果的随访使我们能够探索潜在的因果关系。然而，我们必须承认一些局限性。首先，尽管纵向设计建立了时间顺序，但研究的观察性质限制了明确的因果推论。其次，虽然我们调整了广泛的混杂因素，但未测量的变量仍可能导致残留混杂。特别是，我们的数据集缺乏关于饮食模式、体力活动水平、遗传易感性以及随访期间生活方式行为变化的详细信息，这些是HbA1c水平和高血压风险的重要决定因素。缺乏随访期间的生活方式修改数据（如饮食干预、锻炼计划、戒烟或压力管理）限制了我们区分HbA1c轨迹变化是由自然代谢进展还是由行为干预引起的。这些基线生活方式因素及其随时间的变化的缺失可能引入了残留的混杂效应，可能影响观察到的HbA1c-高血压关联的强度和精确度。第三，本研究是在中国一个单一的健康筛查中心进行的，这可能由于“健康用户效应”引入了潜在的选择偏倚。尽管我们的参与者心血管风险概况与国家调查报告的大致相似，但接受常规健康筛查的个体可能更注重健康，且有更便捷的医疗资源。这可能限制了我们研究结果在不同社会经济背景或医疗资源可及性的人群中的可推广性。特别是，社会经济地位和医疗资源可及性可能影响HbA1c-高血压的关联强度。较高的社会经济地位通常与更好的生活方式因素和及时的医疗干预相关，这些因素可能减弱高HbA1c的不良影响。相反，在医疗资源有限的环境中，异常的HbA1c水平可能显示出更强的高血压风险关联，因为检测和干预存在延迟。未来的研究应探讨这些关联在不同人群中的一致性和可变性，以制定更广泛适用的预防策略。第四，在大约7年的随访期间，一些参与者可能尚未发展为高血压。此外，尽管LCTM提供了对HbA1c模式的宝贵见解，但我们承认预定义的轨迹类别可能无法完全捕捉个体糖化血红蛋白模式的变异性，且某些组别分类可能存在不确定性。最后，我们没有系统地排除可能影响HbA1c测量准确性的贫血或血红蛋白病患者。虽然我们的HPLC方法可以检测常见的血红蛋白变异体，但常规筛查可能无法识别轻度贫血或较少见的血红蛋白疾病，这可能引入测量变异性。尽管这种变异性可能在暴露组之间是非差异性的，但未来的研究应采用替代建模方法，并结合来自不同医疗资源可及性的多个筛查中心的数据，以获得对糖化血红蛋白变异性复杂动态的进一步见解，并验证我们的发现。
