Sintilimab联合贝伐珠单抗生物类似物（IBI305）在Child-Pugh A/B级肝功能的晚期肝癌患者中的应用：一项真实世界多中心回顾性研究

《Frontiers in Oncology》：Sintilimab plus a bevacizumab biosimilar (IBI305) in advanced HCC with Child-Pugh A/B liver function: a real-world multicenter retrospective study

中国获批的Sintilimab联合贝伐珠单抗（IBI305）治疗不可切除肝细胞癌（uHCC）的疗效及安全性。多中心回顾性研究纳入99例Child-Pugh A/B级uHCC患者，结果显示：两组客观缓解率（ORR）分别为50.7%和57.7%，但CP-B患者中位生存期（OS）显著缩短（15 vs 22个月），肝功能失代偿时间（TTD）也较短（7 vs 15个月）。尽管两组严重不良反应（ grade 3-4 AE）发生率相近（34.2% vs 34.6%），但CP-B患者出血及血小板减少更常见（15.4%）。研究表明肝功能状态是影响预后的关键因素，需加强肝功能监测和综合支持治疗。

　　肝癌是一种全球范围内导致癌症相关死亡的常见疾病，其发病率和死亡率居高不下，尤其在慢性乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染、黄曲霉毒素暴露、酗酒、肥胖、糖尿病以及非酒精性脂肪肝病等高风险因素影响下更为显著。其中，肝细胞癌（HCC）作为原发性肝癌的主要类型，其治疗策略通常取决于患者的肝脏功能状态。对于早期HCC患者，肝切除、肝移植和局部消融等治疗手段是首选，但多数患者确诊时已处于晚期或伴有肝功能不全，因此无法接受根治性手术，转而接受系统性治疗，如靶向药物或免疫治疗。近年来，免疫检查点抑制剂与血管生成抑制剂的联合疗法在HCC治疗领域取得了显著进展，但大多数关键临床试验主要集中在肝功能正常（Child-Pugh A）的患者群体，对肝功能受损（Child-Pugh B）的患者研究相对有限。

本研究聚焦于中国四个三级医院的回顾性队列数据，评估了 sintilimab（一种抗PD-1抗体）联合 bevacizumab 生物类似药（IBI305）在肝功能不全的HCC患者中的疗效与安全性。研究纳入了99名接受一线治疗的晚期不可切除HCC患者，其中73名为Child-Pugh A（CP-A），26名为Child-Pugh B（CP-B）。结果显示，无论是在CP-A还是CP-B患者中，该联合疗法均展现出良好的抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）分别为50.7%和57.7%。然而，CP-B患者的生存期显著低于CP-A患者，包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）以及肝功能失代偿时间（TTD）。具体而言，CP-B患者的中位OS为15个月，而CP-A患者为22个月（p=0.044）；PFS分别为8个月和14个月（p=0.014）；TTD分别为7个月和15个月（p<0.001）。尽管如此，CP-B患者与CP-A患者在3-4级不良事件（AEs）的发生率上相当（34.6% vs 34.2%），其中以出血事件和血小板减少最为常见，各占15.4%。

这一发现表明，尽管sintilimab联合bevacizumab在CP-B患者中显示出良好的抗肿瘤效果，但其生存预后仍受到肝功能储备的显著影响。研究进一步探讨了肝功能变化对预后的影响，发现6个月后ALBI（白蛋白-胆红素）等级改善的患者在OS和PFS方面均优于那些ALBI等级恶化的患者。这一结果强调了治疗过程中肝功能动态变化在预测长期生存中的重要性，而非仅依赖于基线肝功能评估。

值得注意的是，尽管CP-B患者的生存期较短，但该联合疗法的耐受性总体良好，且在临床实践中表现出一定的应用潜力。研究中提到，部分患者因不良事件而停药，但这些事件大多为轻度至中度，且可通过支持性治疗进行有效管理。例如，所有肝硬化患者在接受治疗前均进行了食管胃底静脉曲张的筛查，并在必要时接受了相应的药物或内镜干预。此外，研究还指出，该联合疗法在代谢途径上具有优势，其药物主要通过蛋白酶降解，而非依赖肝脏或肾脏代谢，这可能减少了对肝功能的额外负担，从而提高了其在肝功能受损患者中的安全性。

研究还对患者基线特征进行了详细分析，发现CP-B患者往往具有更严重的疾病表现，包括更高的BCLC（巴塞罗那临床肝癌分期）C期比例（92.3% vs 72.6%）、更高的ALBI 3级比例（11.5% vs 0%）、更高的ECOG PS 2（体力状态评分）比例（30.8% vs 9.6%）以及更高的血管侵犯比例（65.4% vs 27.4%）。这些因素共同影响了患者的生存预后。在多变量分析中，CP-B状态和6个月后ALBI等级恶化被确认为独立的预后不良因素，进一步突显了肝功能在治疗效果评估中的关键作用。

此外，研究还指出，尽管该联合疗法在CP-B患者中显示出一定的疗效，但其应用仍需谨慎考虑。例如，CP-B患者中出血事件和血小板减少的发生率略高于CP-A患者，尽管未达到统计学显著性，但这一趋势提示在治疗过程中需要对这类患者进行更为密切的监测。研究团队建议，对于肝功能储备较差的患者，应采取更为积极的监测和支持性治疗策略，以优化治疗效果并减少不良事件的发生。

从临床实践的角度来看，该研究的意义在于为肝功能不全的HCC患者提供了重要的参考依据。以往的临床试验多集中在肝功能正常的患者，而对肝功能受损患者的疗效和安全性数据相对匮乏。因此，本研究填补了这一空白，为医生在制定个体化治疗方案时提供了更多依据。研究结果表明，sintilimab联合bevacizumab在肝功能不全患者中具有一定的应用价值，但其疗效和生存预后仍需结合患者的具体肝功能状态进行综合评估。

研究还提到，该联合疗法在实际应用中可能需要与其他治疗手段结合，如经导管动脉化疗栓塞术（TACE）或肝动脉灌注化疗（HAIC）。这些局部治疗手段的使用可能在一定程度上改善患者的预后。然而，由于研究样本量较小且随访时间有限，因此仍需进一步的临床试验来验证这些发现的广泛适用性。此外，研究样本主要来自中国三级医院，且大多数患者为HBV相关性HCC，因此其结论在其他地区或不同病因的患者中可能需要更多的数据支持。

综上所述，sintilimab联合bevacizumab在不可切除的HCC患者中展现出良好的抗肿瘤活性，尤其在肝功能不全的患者中。然而，其生存预后受到肝功能储备和治疗过程中肝功能变化的显著影响。因此，对于肝功能受损的患者，临床医生应加强监测和支持性治疗，以最大限度地发挥该疗法的疗效并降低不良事件的风险。未来的研究需要进一步探索该疗法在更大样本量和更广泛人群中的应用效果，以推动其在临床实践中的规范化使用。