基于人工智能的评估：在晚期肝细胞癌中，免疫疗法联合靶向治疗（无论是否伴随放疗或TACE）对预后的改善作用

《Frontiers in Oncology》：Artificial intelligence-based evaluation of prognostic benefits from immunotherapy plus targeted therapy with or without radiotherapy or TACE in advanced hepatocellular carcinoma

晚期肝细胞癌（HCC）患者接受免疫治疗联合靶向治疗（P+T）基础上叠加TACE或放射治疗（RT），可显著延长中位生存期（P+T组12.8个月 vs TACE组19.7个月，p=0.011；RT组22.3个月，p=0.030）。随机森林生存模型（RSF）在预后预测中表现最优（C-index=0.731），其变量重要性分析显示肿瘤大小、门静脉肿瘤血栓（PVTT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）是关键预后因素。决策曲线分析证实RSF模型净临床获益更高。

　　肝细胞癌（HCC）仍然是全球范围内导致癌症相关死亡的主要原因之一，尤其是在亚洲地区。尽管近年来在筛查和早期诊断方面取得了显著进展，但大多数患者在确诊时已经处于晚期阶段，其预后依然严峻。传统的治疗手段在晚期HCC中的疗效有限，整体生存率通常不超过一年，这促使医学界不断探索更有效的治疗策略。近年来，免疫治疗与靶向治疗的联合应用为HCC的系统治疗带来了新的希望。然而，尽管这些疗法显示出一定的疗效，其整体反应率和疗效持续时间仍未能完全满足临床需求。因此，结合局部治疗手段，如经动脉化疗栓塞（TACE）或放射治疗（RT），可能进一步提升患者的生存期。人工智能（AI）技术的引入为这一领域的研究提供了新的视角，其在预测患者预后和优化个体化治疗方案方面展现出巨大的潜力。

在本研究中，研究人员回顾性分析了来自中国三家医院的351名不可切除HCC患者的临床数据，这些患者被分为三个治疗组：单纯接受免疫治疗与靶向治疗（P+T组，共89人）、免疫治疗与靶向治疗联合TACE（TACE组，共154人），以及免疫治疗与靶向治疗联合RT（RT组，共108人）。研究首先通过单变量Cox回归分析识别出影响患者预后的关键因素，然后将这些变量整合到五个不同的AI模型中，包括随机生存森林（RSF）、最小绝对收缩和选择算子（LASSO）、梯度提升机（GBM）、决策树（DT）和支持向量机（SVM）。通过训练集和验证集的对比分析，评估各模型的预测性能，包括C指数、Brier评分、时间依赖性接收者操作特征（ROC）曲线、决策曲线分析（DCA）以及校准曲线。

研究结果显示，P+T组的中位总生存期（mOS）为12.8个月，而TACE组和RT组的mOS分别为19.7个月和22.3个月，两者均显著优于P+T组（p值分别为0.011和0.030）。这表明，将免疫治疗与靶向治疗与局部治疗手段相结合，可能为晚期HCC患者带来更长的生存期。在AI模型的评估中，RSF模型表现出最佳的预测性能，其C指数达到0.731，并且在验证集中展现出良好的校准能力。Brier评分在6、12和24个月时分别为0.144、0.215和0.218，显示出模型预测结果与实际观察结果之间的一致性。时间依赖性ROC分析进一步验证了RSF模型的优越性，其在6、12和24个月时的AUC值分别为0.844、0.824和0.806，远高于其他模型。DCA分析也表明，RSF模型在临床决策中具有更高的净临床获益，尤其是在6个月时，相较于“全部治疗”或“不治疗”的策略，RSF模型能够更准确地识别哪些患者可能从治疗中获益。

此外，RSF模型的变量重要性分析揭示了不同时间点上影响生存的关键因素。在6个月时，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）水平、肿瘤大小和治疗方式是最重要的预测变量。随着治疗时间的延长，肿瘤大小和门静脉癌栓（PVTT）的重要性逐渐增加，尤其是在12个月和24个月时，这两个变量被确定为最强的生存预测因子。同时，年龄和AST水平在24个月时仍然对生存率有显著影响。这些变量的重要性与临床实践中已知的预后指标一致，表明它们在指导HCC患者的治疗决策中具有关键作用。研究还指出，接受TACE或RT治疗的患者相比单纯接受系统治疗的患者，生存率持续改善，进一步支持了局部治疗与系统治疗相结合的临床价值。

通过部分依赖图（PDP）的分析，研究人员发现，一些不利的临床因素，如高甲胎蛋白（AFP）水平、Child–Pugh B级肝功能、PVTT或转移的存在、BCLC分期较晚、肿瘤体积较大以及AST升高，均与较差的生存概率密切相关。相反，接受TACE或RT治疗的患者则显示出更优的生存趋势。这表明，AI模型不仅能够识别出传统统计方法可能遗漏的复杂非线性关系，还能够帮助医生更精准地评估患者的治疗反应，从而制定更个性化的治疗方案。

从临床实践的角度来看，AI在HCC治疗中的应用具有重要的意义。传统的统计模型如Cox回归虽然在一定程度上能够预测患者的生存情况，但其假设条件（如线性关系和比例风险假设）在面对HCC这种高度异质性的疾病时，可能无法全面反映患者的个体差异。相比之下，AI模型可以处理高维数据，捕捉非线性交互作用，从而提供更精确的预后评估。这种数据驱动的预测工具有助于医生根据患者的具体情况，制定更加精准的治疗策略，减少不必要的治疗负担，同时提高治疗的有效性。

然而，研究也指出了其局限性。首先，由于该研究为回顾性研究，可能存在选择偏倚的风险。其次，治疗策略的异质性，如RT剂量、TACE方案以及PD-1抑制剂和靶向药物的选择，可能对结果产生影响。此外，研究人群主要来自中国三个医疗中心，这可能限制了研究结果的普遍适用性。为了进一步提升AI模型的预测能力，未来需要在更大规模、前瞻性以及更具代表性的患者群体中进行外部验证。同时，结合影像组学、基因组学和免疫特征的数据，也将有助于构建更全面的预测模型。

总体而言，本研究的结果表明，免疫治疗与靶向治疗联合局部治疗手段，如TACE或RT，能够显著延长晚期HCC患者的生存期。RSF模型在预测性能方面表现出色，不仅能够识别关键的预后变量，还能提供更精准的生存预测，为临床决策提供有力支持。AI技术的引入为HCC的个体化治疗开辟了新的方向，有助于实现更精确的风险分层和治疗优化。随着AI技术的不断发展和临床数据的积累，未来的HCC治疗有望在精准医疗的框架下，实现更有效的个体化管理，从而改善患者的生存预后和生活质量。