血液系统疾病患者中严重的和/或持续性的COVID-19感染：在奥密克戎时代之前的临床影响及感染期间的情况

《Frontiers in Oncology》：Severe and/or prolonged COVID-19 in hematologic diseases: clinical implications before and during the omicron era

奥密克戎变异株下血液病患者重症及死亡率分析：一项多中心回顾性队列研究纳入1023例日本血液病患者，结果显示奥密克戎时期重症/长期病程发生率（26%）及死亡率（5%）较前时期（48%/15%）显著降低，但生存率无差异。年龄≥60岁、男性、 bendamustine治疗及抗CD20抗体使用为独立风险因素。研究强调需加强免疫抑制患者感染防控及早期抗病毒干预。

　　在新冠疫情爆发以来，全球范围内对病毒的传播、致病性和治疗策略的研究不断深入。随着病毒变异株的出现，特别是Omicron变种的广泛传播，其对不同人群的影响也逐渐显现。虽然Omicron变种在一般人群中表现出较低的致病性，但对某些特殊群体，如患有血液系统疾病（hematologic diseases）的患者，其影响仍然存在不确定性。因此，有必要对这一特定人群在Omicron时期与疫情早期（pre-Omicron）的临床表现和预后进行比较研究。

本研究是一项在日本22家医疗机构进行的多中心回顾性队列研究，共纳入了1,023名患有血液系统疾病并确诊为SARS-CoV-2感染的患者，研究时间跨度为2020年1月至2023年1月。研究旨在评估Omicron时期与疫情早期相比，这些患者的严重疾病或持续病程（prolonged disease）发生率、与新冠病毒相关的死亡率以及总体生存率（overall survival, OS）的变化情况。此外，还通过多变量分析识别了影响这些临床结局的独立不良预后因素。

研究结果显示，在60天内，严重和/或持续病程的发生率为27.5%，新冠病毒相关死亡率为6.3%，总体生存率为91.4%。与疫情早期相比，Omicron时期患者的严重疾病或持续病程发生率显著降低（26.0% vs. 48.0%），新冠病毒相关死亡率也明显下降（5.0% vs. 15.0%）。然而，总体生存率在两个时期之间没有显著差异（92.0% vs. 84.0%，P=0.62）。这表明，尽管Omicron变种在一定程度上减轻了新冠病毒对血液系统疾病患者的威胁，但其对患者生存的影响仍然存在，尤其是对于特定高风险群体。

在多变量分析中，年龄≥60岁被确认为严重疾病或持续病程（sHR 3.08，P<0.01）和新冠病毒相关死亡（HR 8.94，P<0.01）的最强预测因子。此外，男性性别（sHR 1.38；HR 1.82，均P<0.01）和既往使用苯达莫司汀（bendamustine）治疗（sHR 1.83；HR 1.87，均P<0.01）也被发现与不良预后密切相关。值得注意的是，抗CD38抗体治疗（anti-CD38 antibody therapy）仅与新冠病毒相关死亡（HR 3.65，P<0.01）相关，而非严重疾病或持续病程的发生。这表明，某些特定的治疗策略可能对患者的预后产生不同的影响。

研究还指出，Omicron时期与疫情早期相比，尽管新冠病毒的致病性有所下降，但免疫抑制状态仍然对患者的临床结局产生显著影响。例如，某些治疗方式，如抗CD20抗体治疗和苯达莫司汀使用，可能导致患者的免疫功能受损，从而增加感染风险和疾病严重程度。此外，由于新冠病毒在免疫功能低下患者中可能更容易导致持续感染，这些患者需要特别关注，以预防可能的并发症。

在对新冠病毒相关死亡的分析中，研究发现，Omicron时期与疫情早期相比，死亡率明显下降，这可能与病毒毒力的减弱以及治疗策略的优化有关。然而，总体生存率并未显著改善，这提示我们还需关注与新冠病毒相关的间接影响，如对血液系统疾病治疗的延迟或中断。这些间接因素可能在一定程度上影响患者的长期预后。

研究还发现，新冠病毒感染后可能引发一系列并发症，包括呼吸系统问题和长期症状。其中，间质性肺炎是最常见的呼吸系统并发症之一，而严重的疲劳则可能是长期新冠（long COVID）的表现之一。这些数据进一步强调了对血液系统疾病患者进行长期随访和管理的重要性。

此外，研究指出，尽管Omicron变种对一般人群的致病性较低，但在某些特定患者群体中，其影响依然显著。例如，使用抗CD20抗体和苯达莫司汀联合治疗的患者，可能会出现持续感染的情况，这可能与免疫功能的长期抑制有关。这种情况下，持续的病毒感染可能导致病毒基因组的进一步变异，从而影响抗病毒药物的疗效。因此，对这些患者的管理不仅需要关注新冠病毒本身的控制，还应考虑其对其他感染的潜在影响。

从治疗策略的角度来看，研究发现，尽管Omicron时期新的抗病毒药物和疫苗不断出现，但某些治疗方式仍可能对患者的预后产生负面影响。例如，抗CD20抗体治疗虽然对新冠病毒感染的严重程度有一定影响，但对总体生存率的影响较小。这可能是因为抗CD20抗体主要影响体液免疫，而细胞免疫在病毒清除过程中起着关键作用。因此，在设计治疗方案时，应综合考虑患者的免疫状态和治疗历史。

同时，研究还提到，尽管异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic cell transplantation, allo-HCT）通常被认为是感染的高风险因素，但在本研究中，这一治疗方式与严重感染或死亡率之间并无显著关联。这可能是因为移植后免疫功能的恢复以及疫苗接种效果的改善，使得这类患者在Omicron时期的风险有所降低。然而，这一结论仍需进一步验证，因为不同个体的免疫恢复情况可能存在差异。

本研究的局限性包括缺乏详细的治疗信息以及可能存在的选择偏差。由于数据仅来源于参与研究的医疗机构，因此无法涵盖所有患者的情况，尤其是那些在非参与机构接受治疗的患者。此外，由于研究是回顾性的，可能存在信息偏差和未测量的混杂因素，如疫苗接种情况、抗病毒治疗的使用和免疫抑制的程度。因此，未来的研究应考虑纳入更全面的治疗数据，并评估抗病毒干预在血液系统疾病患者中的实际效果。

综上所述，尽管Omicron变种在一定程度上降低了新冠病毒对血液系统疾病患者的威胁，但仍然存在特定的高风险因素，如年龄较大、男性性别以及既往使用某些药物。因此，对于这些患者，应采取更加严格的感染预防措施，并在感染发生后及时、积极地进行治疗。此外，还需进一步研究免疫抑制状态对新冠病毒感染的影响，以及不同治疗策略对患者预后的作用，以期为临床实践提供更具体的指导。