PSMD14介导的PFKFB2去泛素化作用激活H3K27的乳酸化，从而促进胃腺癌中的癌干细胞的形成

《CELL DEATH AND DIFFERENTIATION》：PSMD14-mediated PFKFB2 deubiquitination activates H3K27 lactylation to drive cancer stemness in gastric adenocarcinoma

PSMD14通过促进糖酵解和H3K27la修饰形成正反馈环路驱动胃癌进展，靶向PSMD14（如Daclatasvir）可抑制肿瘤生长。

　　

摘要

去泛素化酶（DUBs）在癌症进展中起着关键作用，但它们在胃腺癌（GAC）中的代谢重编程中的作用仍不清楚。本研究发现，高表达的PSMD14通过增强糖酵解和乳酸积累来增强肿瘤干性并推动肿瘤进展，这会激活H3K27的乳酸化（H3K27la），进而促进PSMD14和SOX9的表达。从机制上讲，PSMD14在PFKFB2的K355位点对其进行去泛素化，从而促进SCYL2介导的PFKFB2在S466/S483位点的磷酸化，进而增加果糖-2,6-二磷酸的生成，激活PFK1并促进糖酵解。此外，H3K27la/PSMD14/SCYL2/p-PFKFB2轴与GAC患者的葡萄糖代谢活性增加和预后不良相关。值得注意的是，通过对FDA批准药物的高通量筛选发现，达卡他韦（Daclatasvir，DCV）对PSMD14蛋白具有较高的结合亲和力，能够破坏PSMD14与PFKFB2之间的相互作用，降低PFKFB2的活性和肿瘤负荷。总体而言，我们的发现首次阐明了PSMD14与GAC进展中的糖酵解之间存在正反馈循环，表明阻断PSMD14可能成为治疗GAC的潜在方法。