社区经济剥夺通过应激相关基因表达影响乳腺癌预后的机制研究

《Breast Cancer Research》：Neighborhood deprivation, breast cancer outcomes and stress-related gene expression in leukocytes and tumor tissue

本研究针对社区社会经济剥夺影响乳腺癌预后的生物学机制不明确问题，探讨了区域剥夺指数（ADI）与保守性逆境转录反应（CTRA）基因表达的关联。研究发现高ADI社区患者外周血白细胞CTRA表达上调，且肿瘤组织CTRA高表达与总生存期较差独立相关（HR=1.36），揭示了应激相关免疫失调在乳腺癌预后差异中的重要作用。

　　

在乳腺癌研究领域，一个长期存在的谜题是：为什么生活在不同社区的患者，即使接受相同的治疗方案，其预后仍存在显著差异？越来越多的证据表明，社区层面的社会经济剥夺（Neighborhood Deprivation）是导致乳腺癌结局差异的重要因素。然而，这种"社会逆境"如何转化为影响肿瘤生物学行为的"生物信号"，其具体机制至今尚未明确。

近年来，科学家们发现了一种有趣的生物学现象——保守性逆境转录反应（Conserved Transcriptional Response to Adversity， CTRA）。这种应激相关的基因表达模式表现为促炎基因的上调和I型干扰素及相关抗体基因的下调，可能构成连接社会环境与肿瘤免疫微环境的重要桥梁。但CTRA是否在社区剥夺与乳腺癌预后之间扮演中介角色，仍有待深入探索。

为此，由Jie Shen、Yufan Guan等研究人员组成的团队在《Breast Cancer Research》上发表了他们的最新研究成果。他们设计了一项巧妙的两队列研究，分别从系统免疫和肿瘤局部免疫两个维度，深入剖析了社区剥夺、CTRA基因表达与乳腺癌临床特征和预后的复杂关系。

研究团队采用了多项关键技术方法：利用美国人口普查区块组数据计算区域剥夺指数（ADI）评估社区社会经济状况；通过RNA测序（RNA-seq）分析外周血白细胞（队列1，n=467）和肿瘤组织（队列2，TCGA数据库，n=1082）的基因表达；应用保守性逆境转录反应（CTRA）特征基因集计算表达评分；采用多变量线性回归、逻辑回归和Cox比例风险模型进行统计学分析。

社区剥夺与白细胞CTRA表达的关联

研究团队首先在队列1中探讨了ADI与白细胞CTRA表达的关联。结果显示，较高的社区剥夺水平与白细胞CTRA表达上调显著相关。

具体而言，在调整了年龄、种族、教育水平、婚姻状况、体重指数（BMI）、体育活动、饮酒、吸烟和雌激素受体（ER）状态后，ADI每增加一个单位，CTRA综合评分增加0.082单位（p=0.01），促炎基因评分增加0.051单位（p=0.01），而I型干扰素/抗体合成相关基因表达则降低0.034单位（p=0.04）。

分层分析揭示了更多细节：在白人和黑人患者中，ADI与CTRA和促炎基因表达均呈显著正相关，且在黑人患者中关联更强（CTRA：β=0.108，p=0.03）。按BMI分层后，超重和肥胖患者的关联强度明显高于正常体重患者。无论ER状态如何，ADI与CTRA的关联均保持一致，但在ER阴性患者中效应值略大。

白细胞CTRA与肿瘤特征的关联

接下来，研究人员分析了白细胞CTRA表达与肿瘤临床病理特征的关系。发现促炎基因高表达与ER阴性状态显著相关（OR=1.13，95% CI：1.04-1.50），而CTRA综合评分升高则与III期肿瘤（相对于I/II期）显著相关（OR=1.12，95% CI：1.03-1.44）。此外，CTRA和促炎基因高表达均与肿瘤低分化（较差分化）显著相关（OR分别为1.14和1.15）。

值得注意的是，I型干扰素/抗体相关基因表达与III期肿瘤呈负相关（OR=0.64，95% CI：0.32-0.97），提示保留抗病毒/体液免疫可能对肿瘤进展具有抑制作用。

肿瘤组织CTRA与生存预后的关联

在TCGA队列（队列2）中，研究团队评估了肿瘤组织本身CTRA表达的预后价值。多变量Cox回归分析显示，肿瘤CTRA高表达与总生存期较差独立相关。在调整人口学特征、临床病理变量和肿瘤微环境后，CTRA高表达患者的死亡风险增加40%（HR=1.40，95% CI：1.07-1.83，p=0.01）。进一步调整治疗因素后，关联仍然显著（HR=1.36，95% CI：1.04-1.78，p=0.02）。

深入分析CTRA各组分发现，促炎基因单独表达与生存无显著关联，而I型干扰素/抗体相关基因高表达则显示出保护趋势，在完全调整模型中接近统计学显著性（HR=0.76，95% CI：0.58-1.00，p=0.05）。

研究结论与意义

本研究通过系统性地分析两个独立乳腺癌队列，提供了社区社会经济剥夺影响乳腺癌预后的潜在生物学机制证据。研究发现，社区剥夺水平与外周血白细胞应激相关基因表达特征（CTRA）显著相关，而这种系统性免疫失调状态又与更具侵袭性的肿瘤特征（如ER阴性、晚期stage、低分化）相关。更重要的是，在肿瘤组织内部，CTRA基因特征高表达是乳腺癌患者总生存期的独立负面预测因子。

这些发现具有重要理论意义和临床价值。理论上，它们为"社会逆境如何嵌入生物系统"这一重大科学问题提供了分子层面解释，阐明了社区环境可能通过调节应激相关免疫通路影响肿瘤生物学行为。临床上，CTRA基因特征可能作为识别高风险患者的生物标志物，为开发针对应激相关免疫失调的干预策略提供新靶点。

研究创新性地同时考察了系统免疫（白细胞）和局部免疫（肿瘤组织）中的CTRA表达，表明这两种来源的应激相关信号互补地贡献于乳腺癌侵袭性和预后。然而，研究也存在一定局限性，如横断面设计限制因果推断、TCGA队列缺乏社区层面数据等。未来需要更大样本的前瞻性研究，整合多组学数据和社会环境指标，进一步验证这些发现并阐明其深层机制。

总之，这项研究将社会流行病学与分子肿瘤学有机结合，为理解健康差异的生物社会机制提供了新视角，为减少乳腺癌预后不平等开辟了新的研究方向。