综述：阿霉素诱导的啮齿类动物心肌损伤模型：范式转变？

《Journal of Evolutionary Biochemistry and Physiology》：The Doxorubicin-Induced Myocardial Injury Model in Rodents: A Paradigm Shift?

本综述系统探讨了阿霉素（DOX）剂量依赖性心脏毒性的病理机制，指出当前基于无肿瘤动物模型的研究存在局限性，强调肿瘤微环境通过细胞因子释放、代谢重编程等途径影响心肌对DOX的敏感性，呼吁建立更贴近临床的肿瘤共存模型以提升临床前研究的预测价值。

　　

Abstract

阿霉素（DOX）作为一种高效的化疗药物，广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗。然而，其剂量依赖性的心脏毒性严重限制了临床应用，可能引发慢性心力衰竭、心律失常和心肌梗死等严重心血管并发症。DOX诱导心肌损伤的发病机制涉及复杂的生化和分子机制相互作用。目前大多数针对DOX心脏毒性及心脏保护策略的临床前研究均采用无肿瘤动物模型，这种模型虽然能提供可控实验环境，却可能无法完全模拟肿瘤存在时对心肌产生的间接影响。研究表明，肿瘤会释放多种细胞因子并发生代谢重编程，这些过程会引发炎症反应、氧化应激和心肌重塑，从而改变心肌细胞对DOX的敏感性并影响保护性干预措施的效果。实验模型与临床现实之间的差异，对无肿瘤模型研究DOX心脏毒性的相关性提出了重要质疑。

肿瘤微环境对心肌的潜在影响

肿瘤不仅通过局部侵袭和远处转移影响机体，还通过分泌细胞因子和代谢产物对远端器官（如心脏）产生系统性作用。肿瘤微环境中的免疫细胞和癌细胞释放的炎症因子（如TNF-α、IL-6）可能通过血液循环到达心肌组织，诱发低度慢性炎症状态。同时，肿瘤细胞的代谢重编程（如瓦博格效应）导致乳酸等代谢产物堆积，可能进一步加剧心肌细胞的氧化应激反应。这些系统性效应与DOX直接作用于心肌细胞产生的活性氧（ROS）形成协同作用，加速心肌细胞凋亡和线粒体功能障碍。

现有动物模型的局限性

传统无肿瘤啮齿类动物模型在探讨DOX心脏毒性时，往往忽略了肿瘤本身对心脏病理生理状态的修饰作用。临床观察发现，肿瘤患者常出现癌源性心肌病，表现为心脏功能异常和心肌结构改变。而在无肿瘤模型中评估的心脏保护药物，在肿瘤共存环境下可能因药物相互作用或肿瘤相关通路激活而失效。这种模型与临床之间的脱节，降低了临床前研究结果的预测价值，部分解释了为何许多在动物实验中有效的心脏保护策略在临床试验中未能显现显著获益。

范式转变的必要性

建立同时包含肿瘤病理和DOX给药的动物模型，将成为该研究领域的重要范式转变。这类模型能更全面地模拟临床情境，同时考察DOX的直接心脏毒性和肿瘤介导的间接心肌损伤。通过比较有无肿瘤状态下DOX心脏毒性的差异，研究人员可以识别肿瘤特异性心肌损伤通路，发现新的治疗靶点。此外，这种模型有助于评估在肿瘤存在情况下心脏保护策略的有效性，为开发针对肿瘤患者DOX心脏毒性的个性化治疗方案提供理论依据。

未来研究方向

未来研究应着重构建更接近临床的动物模型，整合多组学技术系统分析肿瘤-DOX-心肌的相互作用网络。重点研究方向包括：肿瘤特异性外泌体对心肌细胞的影响；DOX与免疫检查点抑制剂联用时的协同心脏毒性；基于人工智能的心肌损伤早期预警生物标志物挖掘；以及针对肿瘤患者的心脏保护策略优化。通过多学科交叉合作，有望在提升肿瘤治疗效果的同时，最大限度降低DOX的心脏毒性风险，实现肿瘤治疗与心脏保护的双重目标。