鲁索替尼成功治疗一名肝移植受者发生的类固醇难治性急性移植物抗宿主病

《TRANSPLANTATION》：Successful Treatment of Steroid-refractory Acute Graft-versus-host Disease With Ruxolitinib in a Liver Transplant Recipient

肝移植后急性移植物抗宿主病（GVHD）患者经ruxolitinib联合激素治疗有效，早期组织活检和供体嵌合体检测对诊断关键。

　　

肝移植（LT）后的移植物抗宿主病（GVHD）是一种罕见的并发症，死亡率超过85%。¹该病是由于具有免疫能力的供体T细胞淋巴细胞增殖所致，这些淋巴细胞将受体组织识别为外来物质，从而引发炎症性异种免疫攻击和组织损伤。²GVHD通常在移植后2-6周出现，表现为发热、斑丘疹、腹泻和全血细胞减少。一线治疗包括高剂量皮质类固醇，并在可能的情况下减少维持性免疫抑制。然而，治疗效果通常较弱且持续时间较短。目前尚无标准的二线治疗方案；对于皮质类固醇难治性GVHD，患者的预后通常较差。本文报道了一例通过鲁索替尼成功治疗的移植后皮质类固醇难治性急性GVHD病例。

一名57岁男性患者患有克罗恩病、甲状腺功能减退症和酒精性肝硬化，接受了来自男性的原位肝移植。标准免疫抑制方案包括：移植第0天使用甲基泼尼松龙（500 mg）、第1天250 mg、第2天125 mg；移植第0天使用巴利昔单抗（20 mg）；从第4天开始使用他克莫司维持治疗，从第0天开始每天两次使用霉酚酸酯（1 g）。移植40天后，患者出现发热（持续5天）、每日腹泻量超过3 L、弥漫性腹痛以及全身性红斑丘疹（图1A）。白细胞计数为0.21 × 10⁹/L，中性粒细胞绝对计数为0.07 × 10⁹/L，血红蛋白为6.9 g/dL，血小板计数为444 × 10⁹/L。由于腹痛和中性粒细胞减少，患者停止了霉酚酸酯的使用。皮肤活检的组织学检查显示基底空泡变性及角化不良的角质形成细胞，符合GVHD的表现。柔性乙状结肠镜检查发现隐窝明显凋亡、腺体破坏（包括凋亡性隐窝脓肿）及肉芽组织脱落，也符合GVHD的特征。排除了其他导致腹泻的原因，如感染、克罗恩病复发或药物副作用。通过限制性片段长度多态性分析，发现患者体内CD3（T细胞）供体嵌合率为73%，CD33（髓系细胞）供体嵌合率为0%。骨髓穿刺和活检结果显示骨髓造血功能显著减弱。骨髓限制性片段长度多态性分析显示CD3供体嵌合率为25%，CD33供体嵌合率为0%。最终确诊为移植后急性GVHD（4级）。

图1：

入院时的皮肤疹状改变及中性粒细胞绝对计数随时间的变化。A：入院时的全身性皮肤疹状改变；B：中性粒细胞绝对计数随时间的变化（时间以移植日为基准）。G-CSF：粒细胞集落刺激因子；MMF：霉酚酸酯；MPN：甲基泼尼松龙；POD：术后天数。

患者继续使用他克莫司治疗的同时，开始每天服用2 mg/kg的甲基泼尼松龙。由于高剂量皮质类固醇治疗3周后腹泻仍未缓解，遂开始每天两次服用10 mg的鲁索替尼以治疗皮质类固醇难治性GVHD并减少皮质类固醇的使用。随着皮疹、胃肠道症状及中性粒细胞减少的改善，以及外周血中供体CD3嵌合率降至0%，皮质类固醇剂量逐渐减至维持量（5 mg/天），持续9周后停用鲁索替尼。鲁索替尼耐受性良好，未出现显著不良反应。目前患者无症状，血液指标正常，仍在服用他克莫司和泼尼松（5 mg/天）。治疗过程详见图1B。

鲁索替尼是一种口服JAK1/2抑制剂，可调节驱动GVHD中T细胞增殖和炎症的细胞因子信号通路。^{3该药物已被批准用于异基因造血细胞移植后皮质类固醇难治性GVHD的治疗，完全缓解率为30%-40%。4然而，在移植后GVHD中的使用较为罕见。5我们的病例展示了鲁索替尼的有效性，并强调了早期进行组织活检和供体嵌合率检测的重要性，以及及时治疗的重要性。我们建议在发现皮质类固醇耐药性时立即开始使用鲁索替尼，以避免严重并发症的发生。}