基于表型导向的幼年皮肌炎-硬皮病重叠综合征管理策略：混合监测模式的临床实践与启示

《Rheumatology Advances in Practice》：P064?Phenotype-led management in juvenile myositis–scleroderma overlap: a case for hybrid monitoring strategies

本案例报道聚焦幼年皮肌炎(JDM)与系统性硬化症(SSc)重叠综合征这一复杂临床难题。研究者通过一例7岁女性患儿的诊疗历程，探讨了如何整合JDM与SSc两种指南，实施表型导向的混合监测策略。研究证实，针对重叠综合征患者，采用器官聚焦的个体化管理方案至关重要，尤其当患者存在严重针刺恐惧等特殊因素时，需要突破常规治疗路径（如使用托法替布tofacitinib），这为儿童风湿病领域的个体化精准医疗提供了重要实践参考。

　　

在儿童风湿病领域，幼年皮肌炎(juvenile dermatomyositis, JDM)是一种罕见的自身免疫性疾病，以慢性肌肉和皮肤炎症为特征。然而，临床实践中常遇到更为复杂的情况——JDM与其他结缔组织病重叠，其中与系统性硬化症(systemic sclerosis, SSc)的重叠最为常见。这种重叠综合征（文中称为“硬化性肌炎”或scleromyositis）给诊断、治疗和长期监测带来了巨大挑战，因为医生需要同时面对两种疾病的特征，而现有的指南，如英国风湿病学会(British Society of Rheumatology, BSR)指南和欧洲儿童风湿病单一接入点(Single Hub and Access point for paediatric Rheumatology in Europe, SHARE)指南，分别针对SSc和特发性炎症性肌病(idiopathic inflammatory myopathies, IIMs，JDM属于IIMs)，如何将两者有机结合应用于重叠综合征患者，是临床亟待解决的问题。此外，这类患者可能表现出独特的器官受累模式，例如间质性肺病(interstitial lung disease, ILD)和钙质沉着(calcinosis)，并且可能合并如严重针刺恐惧等心理问题，这些都要求治疗方案必须高度个体化。

为了探索针对这类复杂病例的有效管理策略，研究人员在《Rheumatology Advances in Practice》上报告了一例具有代表性的7岁女性患儿的诊疗过程。该病例清晰地展示了临床决策的复杂性以及基于表型采取混合监测策略的必要性。

研究者主要通过临床评估、影像学检查和实验室检测相结合的方法来开展这项病例研究。关键方法包括：详细的临床体格检查（评估肌肉力量、皮肤硬化、关节活动度等）、血清肌肉酶谱和自身抗体检测、高分辨率计算机断层扫描(high resolution computerised tomography, HRCT)用于评估肺部间质性病变、甲襞毛细血管镜检查(nailfold capillaroscopy)评估微血管病变、以及常规的心脏（心电图electrocardiogram, ECG、超声心动图echocardiogram, ECHO）和胃肠道功能评估。研究对象为这一例确诊的JDM-SSc重叠综合征患儿。

案例描述

一名7岁女孩因肌肉疼痛/无力、皮疹和雷诺现象(Raynaud's phenomenon)就诊。体检发现其具有典型的JDM皮疹（向阳性皮疹(heliotrope rash)、甲周红斑(perifungual erythema)、面部红斑、披肩征(shawl sign)），同时存在皮肤硬化（改良Rodnan皮肤评分(modified Rodnan Skin Score, mRSS)为6/51）、肌肉无力（儿童肌炎评估量表(Childhood Myositis Assessment Scale, CMAS) 28/52，手动肌力测试(Manual Muscle Testing-8, MMT8) 65/80）和关节炎（15个关节受累）。甲襞毛细血管镜检查异常，显示毛细血管环扩张和丢失。实验室检查显示肌肉酶升高（肌酸激酶(Creatine Kinase, CK) 2084，乳酸脱氢酶(Lactate Dehydrogenase, LDH) 627，天冬氨酸氨基转移酶(Aspartate Aminotransferase, AST) 117，丙氨酸氨基转移酶(Alanine Aminotransferase, ALT) 52），抗核抗体(Antinuclear Antibody, ANA)和PM/Scl自身抗体阳性。磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging, MRI)证实存在肌炎。她同时符合2013年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟(American College of Rheumatology/European Alliance of Associations for Rheumatology, ACR/EULAR)的SSc分类标准以及2017年ACR/EULAR的IIM分类标准，从而支持了JDM合并系统性硬化症重叠（硬化性肌炎）的诊断。

基线评估与器官受累

初始肺功能测试(pulmonary function tests, PFTs)因患儿年龄小未能完成。HRCT显示双侧胸膜下网状影和磨玻璃影，符合ILD。心脏筛查（ECG、ECHO和N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)）均在正常范围内。基线胃肠道检查（腹部超声、言语和语言治疗师(speech and language therapy, SALT)评估和电视荧光吞咽功能检查(video fluorescopy)）无显著异常。

治疗历程与挑战

初始治疗包括系统性皮质类固醇（静脉甲基强的松龙脉冲治疗后序贯口服泼尼松龙递减）、一剂静脉环磷酰胺(intravenous cyclophosphamide, IV CYC)（500 mg/m²）。但由于患儿存在严重针刺恐惧，无法耐受后续IV CYC治疗，因此启用了羟氯喹(hydroxychloroquine)和霉酚酸酯(mycophenolate mofetil, MMF)。在3个月随访时，肌肉力量显著改善（CMAS 52/52，MMT8 79/80），通过练习后能够完成的重复PFTs结果正常。关节活动度改善（6个关节受限），皮肤软化（mRSS 0）。尽管客观指标反应良好，她仍主诉疲劳、肌肉骨骼疼痛和活动受限，影响了上学。诊断后4个月，她出现肘部疼痛，X光片显示肘部和右膝周围出现钙质沉着。由于针刺恐惧，她无法耐受静脉帕米膦酸钠(IV pamidronate)或静脉注射免疫球蛋白(IV immunoglobulin, IVIg)这两种常用于治疗钙质沉着的方法，因此基于同情用药原则引入了口服靶向药物托法替布(tofacitinib)。

讨论与启示

本病例的关键在于患者同时符合JDM和SSc的分类标准。基线时HRCT发现的ILD直接影响治疗决策：若无ILD，甲氨蝶呤(methotrexate)可能是首选；而ILD的存在使得治疗升级为MMF或CYC。这凸显了依据疾病表型参考相应指南的重要性。例如，BSR的IIM指南建议所有患者行基线PFTs（包括肺一氧化碳弥散量(diffusing capacity of the lungs for carbon monoxide, DLCO)），HRCT仅用于高危患者；而SSc指南则建议所有患者基线时即进行HRCT和PFTs。本例表明，许多ILD患者早期无症状，积极的肺部筛查对于发现早期ILD至关重要，因其会改变治疗策略。SSc患者肺高血压(pulmonary hypertension)风险更高，近期研究提示幼年硬化性肌炎患者风险最高。因此，对具有SSc重叠特征的患者按SSc建议进行筛查是合理的。单纯JDM管理路径可能低估SSc常见的血管病变或胃肠道并发症，而单纯SSc策略可能遗漏肌肉受累。在JDM中，甲襞毛细血管镜检查用于监测疾病活动度的作用比在幼年SSc(juvenile SSc, jSSc)中更明确。

鉴于该患者的硬化性肌炎重叠表型，研究团队采用了混合监测方法，结合了CMAS/MMT8、mRSS、甲襞毛细血管镜检查、改良疾病活动度评分(disease activity score, DAS)和临床评估工具(clinical assessment tool, CAT)、皮肤视觉模拟评分(visual analogue scale, VAS)、胃肠道监测、关节计数以及定期PFTs/NT-proBNP/ECHO/ECG。选择MMF治疗ILD同时参考了IIM和SSc指南。ILD的监测和治疗决策由风湿科和呼吸科在联合ILD门诊共同完成。尽管在IIM和SSc的疾病活动度指标上取得了良好的客观反应，但钙质沉着和疲劳仍是导致患病的主要原因。尽管有临床心理学和非专业专家(lay specialist)的介入，患儿明显的针刺恐惧和医院恐惧症使得治疗方案必须调整。IVIg和帕米膦酸钠是IIM和SSc中治疗钙质沉着的常用方法，但该患者因操作焦虑仅各耐受一剂。因此，管理策略需要调整为口服途径，并选择了托法替布。该药物无法通过常规医保途径获取，是基于同情用药提供。尽管患者肌肉力量稳定，但其持续的疲劳、疼痛和活动受限症状显著影响了生活质量和就学，这需要包括物理治疗、作业治疗、临床心理学和临床专科护士支持在内的多学科协作照护。

结论

本案例强调了对重叠性结缔组织病患儿进行表型导向、器官聚焦的个体化护理的重要性。对于硬化性肌炎，临床医生需要全面评估疾病活动的所有方面，包括皮肤（既要评估JDM皮疹，也要用mRSS评估硬化）、肌肉、肺部、心脏、血管（包括雷诺现象、指端溃疡/凹陷性瘢痕、甲襞毛细血管镜检查）和胃肠道领域，以确保准确诊断和有效管理。此外，患者特异性因素（如无法耐受皮下或静脉给药）可能要求制定个性化的治疗计划，这超出了当前常规推荐的范畴，凸显了在严格遵循指南与灵活满足个体需求之间取得平衡的必要性。此案例为未来评估具有重叠特征的幼年结缔组织病结局的研究提供了重要的临床实践依据。