镰状细胞病患儿难治性培养阴性关节炎与全身炎症：诊疗挑战与生物制剂靶向治疗探索

《Rheumatology Advances in Practice》：P132?Refractory culture-negative arthritis and systemic inflammation in a child with sickle cell disease: a diagnostic and therapeutic challenge

本刊推荐：针对镰状细胞病(SCD)患儿全身炎症与感染鉴别困难的问题，本研究通过多学科团队(MDT)协作，对一例表现为胸骨骨髓炎后持续发热、关节炎伴CRP>200 mg/L的3岁HbSS男童进行深入探讨。研究采用影像学、关节灌洗/活检及基因测序等技术，在排感染后诊断为系统性幼年特发性关节炎(sJIA)样疾病，并阶梯应用糖皮质激素、阿那白滞素(anakinra)及托珠单抗(tocilizumab)进行靶向治疗，为SCD合并自身炎症的个体化治疗提供了重要见解。

　　

在儿科血液病和风湿病领域的交叉地带，存在一个尤为棘手的临床难题：患有镰状细胞病(Sickle Cell Disease, SCD)的儿童出现发热、剧烈疼痛和炎症指标显著升高时，医生们往往面临着一个“诊断迷宫”。这些症状究竟是SCD本身常见的血管阻塞危象(Vaso-occlusive Crisis)所致，是凶险的细菌或病毒感染，还是SCD患者可能并发的、一种由免疫系统异常激活导致的自身炎症性疾病？由于这些情况的表现常常相互重叠，鉴别诊断变得异常困难，而错误的判断则可能导致治疗方向南辕北辙——过度使用免疫抑制剂有加重潜在感染的风险，而仅针对感染治疗又可能延误对自身炎症的控制，从而给患儿带来长期的关节损害和功能残疾。正是为了深入探索这一临床困境，由Samantha Cooray领衔的研究团队在《Rheumatology Advances in Practice》上发表了一篇重要案例研究，详细报告了一例患有SCD的3岁男童经历长达数月的诊断与治疗波折，为理解和管理此类复杂病例提供了宝贵的经验。

为了回答上述问题，研究人员对这名3岁男童的诊疗全过程进行了详尽的回顾与分析。该患儿为加纳非近亲婚配夫妇所生，患有纯合子镰状细胞病(HbSS)，此前一直服用羟基脲(Hydroxycarbamide)病情稳定。其关键研究方法包括：1. 持续的临床与实验室监测，追踪发热模式、关节症状及炎症标志物（如CRP和铁蛋白）的动态变化；2. 综合影像学评估，包括针对初发胸痛进行的影像学检查（确诊胸骨骨髓炎）以及后续的全身体磁共振成像(Whole-body MRI)，以评估骨骼和关节情况；3. 多次关节灌洗(Joint Washouts)和关节活检(Joint Biopsy)，进行微生物学培养和组织病理学分析，以鉴别感染与无菌性炎症；4. 广泛的多学科团队(Multidisciplinary Team, MDT)协作，整合了风湿病学、血液学、免疫学和传染病学专家的意见；5. 阶梯式治疗策略，依次尝试了广谱抗生素、皮质类固醇、白细胞介素-1(IL-1)抑制剂阿那白滞素(Anakinra)以及白细胞介素-6(IL-6)抑制剂托珠单抗(Tocilizumab)，并辅以定期输血治疗以维持低水平的HbS。

Case description

患儿最初因胸痛、发热和炎症标志物显著升高（C反应蛋白(CRP) >200 mg/L，铁蛋白 >3000 μg/L）就诊。影像学检查证实了胸骨骨髓炎的存在，随即接受了广谱抗生素和定期输血治疗。然而，在接下来的六个月内，他的病情并未如预期般好转，反而出现了持续性发热、炎症标志物持续居高不下，以及双膝和双踝关节积液。即使使用了抗生素，这些症状也未见缓解。关节灌洗初期可见脓液，但反复培养结果均为阴性，提示可能并非典型细菌感染。全身MRI显示双侧膝关节积液明显增多，提示存在滑膜炎(Synovitis)，但除了SCD典型的骨骼改变外，未见其他骨质破坏。为了进一步明确诊断，医生进行了关节活检，结果显示为纤维血管结缔组织，伴有散在的巨噬细胞和广泛的含铁血黄素沉积，但未见急性炎症细胞浸润。这一发现更倾向于慢性炎症或既往出血后的改变，而非急性感染或典型的类风湿性关节炎的病理表现。与此同时，一系列广泛的感染、免疫学和自身免疫相关的筛查结果均为阴性。在多次抗生素治疗失败后，多学科团队评估后达成了初步工作诊断：考虑为一种系统性幼年特发性关节炎(Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis, sJIA)样的自身炎症综合征。

基于这一诊断，治疗方向转向了免疫抑制治疗。患儿首先接受了口服泼尼松龙(Prednisolone，1 mg/kg)，随后加用了IL-1抑制剂阿那白滞素(初始剂量2 mg/kg，后因炎症持续依次增至4 mg/kg和6 mg/kg)。治疗过程中，患儿因双侧膝关节固定屈曲畸形接受了拉伸和石膏固定，但因疼痛和发热加剧而移除。炎症标志物在应用阿那白滞素初期有所下降，但随后再次出现发热高峰，CRP水平重返200 mg/L以上。这表明单用IL-1抑制不足以完全控制病情。于是，医疗团队调整了方案，给予了静脉甲泼尼龙迷你脉冲治疗(Methylprednisolone mini-pulses，10 mg/kg/天，连续3天)，之后以1 mg/kg的剂量维持，这才使得炎症得到有效控制。鉴于病情的复杂性和激素依赖，托珠单抗(12 mg/kg，每两周静脉给药)作为二线药物被引入，其疗效仍在评估中。在整个治疗期间，患儿出现了可能由激素诱发的高血压，需使用氨氯地平控制，并且存在严重的活动功能障碍。为了控制SCD本身，定期输血治疗和预防性口服青霉素V一直在持续。此外，自身炎症基因 panel 和全外显子组测序(Whole Exome Sequencing)的结果仍在等待中，以期发现可能的单基因病因。

Discussion

本案例生动地阐明了在SCD患儿中区分自身炎症、感染或血管阻塞危象的巨大挑战。患儿最初按骨髓炎治疗，但病情最终演变为对抗生素无反应的、伴有关节受累的持续性全身炎症。阴性的微生物学和免疫学检查结果将怀疑的方向转向了潜在的自身炎症过程，尽管诊断上的不确定性依然存在。 pending 的基因测序结果未来可能揭示其是否存在单基因病因。在治疗方面，IL-1抑制剂阿那白滞素虽然初期显示出益处，但单独使用不足以控制炎症，需要高剂量皮质类固醇的介入。IL-6抑制剂托珠单抗作为二线药物的引入，代表了治疗策略的升级，其有效性有待进一步评估。定期输血对于维持低HbS水平、减少镰状细胞相关并发症（如梗死）的风险至关重要。

该案例凸显了几个关键点。首先，SCD中持续性炎症的诊断具有高度复杂性。其次，在易感感染的宿主中使用免疫抑制剂存在固有风险，需要在疗效和安全性之间谨慎权衡。第三，多学科协作是管理这类重叠挑战的核心。此外，研究也提出了值得深思的问题：SCD本身或其并发症（如之前的骨髓炎）是否会成为自身炎症的触发因素？托珠单抗在此类疾病中的角色将如何演变？以及，如何在减少激素依赖的同时，更好地支持患儿的活动功能并最小化感染风险？

Key learning points

本研究总结的关键学习要点进一步强化了上述讨论。要点指出，对于SCD患者出现的培养阴性关节炎，需要保持高度警惕和广泛的鉴别诊断思维。如果未能发现病原体且抗生素治疗无效，并且在无菌灌洗后仍持续存在滑膜炎和积液，应尽早考虑自身炎症过程。感染、血管阻塞和无菌性炎症可能相互重叠或模仿。多学科团队的参与对于应对诊断不确定性和指导免疫抑制治疗至关重要。对于疑似系统性自身炎症性疾病，治疗升级应遵循结构化、反应指导的方法。皮质类固醇提供了部分益处，IL-1阻断剂初期有效但可能出现早期复发，需要升级至IL-6阻断剂。定期输血治疗在管理SCD，特别是在全身炎症期间，对于维持低HbS水平和降低镰状细胞相关并发症风险至关重要。 prolonged PUO（原因不明的发热）和关节炎症会导致显著的功能性病残， prolonged 不动和关节损伤会导致残疾，因此强化的物理治疗和康复至关重要。诊断和治疗的延迟可能导致长期的身体损害。最后，研究还强调了长期住院对患儿和家庭的心理社会影响，建议儿科风湿病医生应在疾病早期倡导整合心理支持和社会服务。

综上所述，这项研究通过一个极具挑战性的临床案例，深刻揭示了镰状细胞病与自身炎症性疾病交织所带来的诊断与治疗困境。它强调了在传统感染和血管危象之外，SCD患儿可能存在独特的自身炎症表型，需要风湿病思维的介入。研究展示了基于病理生理机制的靶向治疗（如IL-1和IL-6抑制）在此类复杂病例中的应用潜力与局限性，并凸显了多学科协作、个体化治疗以及关注长期功能结局和心理社会健康的重要性。该案例为未来改善SCD患儿炎症表现的风险分层、优化诊断路径以及探索更有效的治疗策略提供了重要的临床依据和思考方向。