RNA相分离的分子驱动因素

《Proceedings of the National Academy of Sciences》：Molecular drivers of RNA phase separation

RNA分子通过序列特异性和离子环境调控自组装形成相分离结构，镁离子介导的局部无序-有序转变及核苷酸堆积/氢键平衡共同决定临界溶解温度，化学修饰可精准调节自组装阈值和结构特性。

　　

重要性

RNA分子是无膜细胞器的核心组成部分，它们协调着细胞内的关键过程。虽然许多凝聚体的形成是通过RNA与RNA结合蛋白之间的相互作用实现的，但最近的发现表明，特定的RNA序列能够在没有蛋白质辅助的情况下自我组装成密集的凝聚结构。本研究利用原子级模拟来探讨序列、温度和离子条件如何影响RNA驱动的凝聚体形成。我们发现，RNA凝聚体表现出基于碱基特异性的较低临界溶解温度（LCST），这主要归因于其与镁离子的多价相互作用。此外，我们还证明了化学修饰和离子条件可以精细调节RNA凝聚体的稳定性和动态特性，从而赋予它们广泛的热感应能力，我们认为这些能力可能是其生物学功能的基础。

摘要

RNA分子在生物分子凝聚体的组装和调控中起着核心作用，通常与含有低复杂度RNA结合结构的蛋白质协同工作。最近的研究表明，RNA可以在完全缺乏蛋白质的情况下发生相分离。与基于蛋白质的凝聚体不同，RNA凝聚体受到镁离子的显著影响，镁离子对其动态特性和热力学性质起着关键作用，导致基于碱基特异性的较低临界溶解温度（LCST）。RNA凝聚体的序列和离子依赖性LCST行为的分子基础及其功能意义尚未被阐明。在这里，我们利用原子级模拟系统地分析了影响RNA凝聚体序列、离子和温度依赖性相行为的驱动力。通过选择RNA四核苷酸及其单链DNA对应物和化学修饰的类似物，我们绘制了在不同外部条件下的平衡热力学剖面和结构集合。我们的结果表明，镁离子通过诱导RNA结构内的局部无序-有序转变来促进LCST行为。此外，核糖糖的碱基化学结构和2’羟基进一步调节了这种LCST响应。实验结果也与我们的发现一致，即RNA凝聚体的热稳定性遵循G_n > A_n > C_n > U_n的顺序，这一顺序受到碱基堆叠和氢键相互作用平衡的控制。此外，我们的模拟还揭示了翻译后核苷酸修饰可以微调RNA自我组装的阈值以及由此产生的凝聚体结构。