新型LpxC抑制剂T-1228的工艺开发。第二部分：马来酰胺核心结构及最终中间体的合成

《Organic Preparations and Procedures International》：Process Development of the Novel LpxC Inhibitor T?1228. Part 2: Synthesis of the Malonamide Core and the Final Intermediate

新型LpxC抑制剂T-1228通过商业可得的二乙基2-溴-2-甲基丙二酸酯经8步反应合成，其中四元手性核心由猪肝酯酶催化脱对称化形成，并开发了新型杂质控制方法，最终合成38.8kg中间体和13.5kg目标化合物。

　　

长门雄介（Yusuke Nagato）| Baba Yasutaka | Shoji Muneo | Suzumura Yuko | Nakajima Noriyuki

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新型LpxC抑制剂T-1228是一种用于治疗多重耐药革兰氏阴性菌感染的候选药物分子。本报告描述了从市售的2-溴-2-甲基丙二酸二乙酯出发，通过8个步骤和两次分离反应合成该马酮酰胺衍生物(2S)-2-(4-碘-N-甲基苯甲酰胺基)-N1,2-二甲基-N3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)马酮酰胺的过程。该化合物含有T-1228抑制剂特有的季碳立体中心结构。通过将马酮酸酯衍生物（2-(((苯氧基)羰基)(甲基)氨基)-2-甲基丙二酸二乙酯）用猪肝酯酶处理，实现了其季碳立体中心的形成。为控制可能影响药物质量的杂质，还开发了一种新的中间体合成方法，即(S)-2-(4-((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)苯基)乙炔基)-N-甲基苯甲酰胺基)-N1-羟基-N3-二甲基马酮酰胺的合成方法，该方法采用了选择性脱保护反应。利用这一新开发的工艺路线，我们成功合成了38.8公斤的马酮酰胺衍生物和13.5公斤的最终中间体。