达格列净对慢性心肌损伤患者心脏重构及生物标志物影响的双盲随机对照试验

《Next Research》：Impact of SGLT2 Inhibition with Dapagliflozin on Biomarkers and Cardiac Remodelling in Chronic Myocardial Injury: A Double-Blind, Randomized Controlled Trial.

本研究针对慢性心肌损伤缺乏有效治疗方案的临床难题，开展了一项多中心双盲随机对照试验，探讨SGLT2抑制剂达格列净对非糖尿病慢性心肌损伤患者的作用。结果显示，与安慰剂相比，达格列净虽未显著降低hs-cTnT水平，但显著改善了NT-proBNP水平和多项心脏超声参数（包括LVEF、GLS等），提示其可能通过促进钠尿排泄和逆转心脏重构发挥心脏保护作用，为慢性心肌损伤的机制研究和治疗策略提供了新方向。

　　

随着高灵敏度心肌肌钙蛋白（high-sensitivity cardiac troponin, hs-cTn）检测技术的广泛应用，临床实践中发现大量患者存在持续性心肌肌钙蛋白浓度超过第99百分位参考值的现象。这种现象被第四版心肌梗死全球统一定义明确归类为慢性心肌损伤（chronic myocardial injury），其特征是hs-cTn浓度持续升高但缺乏急性心肌梗死所特有的动态变化模式。与急性心肌梗死患者早期风险显著增高不同，慢性心肌损伤患者虽然早期不良事件风险相对较低，但其长期死亡和心力衰竭风险却随时间推移持续增加，且目前尚缺乏针对这一庞大患者群体的循证治疗指南。

慢性心肌损伤的病理生理机制尚未完全阐明，但现有证据提示其可能与心肌细胞代谢异常、微循环功能障碍及弥漫性心肌纤维化等多种因素相关。鉴于钠-葡萄糖协同转运蛋白2（Sodium-glucose co-transporter 2, SGLT2）抑制剂在糖尿病和心力衰竭患者中展现出显著的心血管保护作用，研究者推测这类药物可能通过改善心肌能量代谢或减轻心脏负荷等机制对慢性心肌损伤产生有益影响。

为此，Weaam Alazrag、Kristina Lambrakis等研究者设计并实施了一项多中心、双盲、随机对照试验，旨在评估SGLT2抑制剂达格列净（Dapagliflozin）对非糖尿病慢性心肌损伤患者生物标志物水平和心脏结构与功能的影响。该研究结果发表于《Next Research》期刊，为慢性心肌损伤的机制探索和治疗策略开发提供了重要线索。

本研究主要采用随机对照试验设计，纳入标准为年龄≥18岁、hs-cTnT浓度>14 ng/L且保持稳定（变化幅度<50%或<5 ng/L）的非糖尿病患者。参与者被1:1随机分配至每日口服10 mg达格列净组或匹配安慰剂组，干预持续6个月。主要疗效终点为hs-cTnT水平从基线到6个月的变化，次要终点包括N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）、空腹血糖、胰岛素、酮体水平以及超声心动图参数（左心室射血分数LVEF、左心室舒张末期容积LVEDV、左心室收缩末期容积LVESV、左心房容积LAV、左心房容积指数LAVI和全球纵向应变GLS）的变化。安全性终点包括不良事件和严重不良事件的发生率。

患者特征

研究期间共纳入29例患者，其中25例（达格列净组13例，安慰剂组12例）完成全部随访。两组基线人口统计学特征、心血管危险因素、合并用药情况以及关键生物标志物和超声心动图参数均保持良好平衡，确保了组间比较的有效性。

主要和次要疗效结果

分析显示，经过6个月干预，达格列净组与安慰剂组之间的hs-cTnT水平变化无统计学显著差异（达格列净组平均增加7 ng/L，安慰剂组平均增加4 ng/L，p=0.319）。然而，在次要终点方面，达格列净组表现出显著优势。NT-proBNP水平在达格列净组平均降低134 ng/L，而安慰剂组则平均增加11 ng/L，组间差异具有统计学意义（p=0.0121）。左心室射血分数（LVEF）在达格列净组显著改善（平均增加2%），而安慰剂组则出现下降（平均降低1.55%），组间比较p=0.032。此外，达格列净组在左心室舒张末期容积（LVEDV）、左心室收缩末期容积（LVESV）、左心房容积（LAV）、左心房容积指数（LAVI）和全球纵向应变（GLS）等反映心脏结构和功能的超声心动图参数上，均观察到优于安慰剂组的改善趋势。

安全性结果

两组在不良事件和严重不良事件的发生率方面无显著差异，表明在非糖尿病慢性心肌损伤患者中短期使用达格列净具有良好的安全性和耐受性。

本研究未能证实达格列净对慢性心肌损伤的核心生物标志物hs-cTnT水平有显著影响，这可能与样本量较小、观察时间相对较短或hs-cTnT本身作为心肌细胞损伤标志物的稳定性有关。然而，研究观察到的NT-proBNP水平显著降低和多项心脏超声参数的改善具有重要临床意义。NT-proBNP是心室壁应力增加和心力衰竭风险的重要标志物，其降低提示达格列净可能通过促进钠尿排泄、减轻心脏前负荷和间质水肿，从而改善心室充盈和舒张功能。同时，左心室射血分数（LVEF）的改善以及左心室容积和左心房尺寸的有利变化，共同提示达格列净可能对抑制或逆转慢性心肌损伤背景下的不良心脏重构（cardiac remodelling）具有积极作用。全球纵向应变（GLS）的改善进一步从心肌力学角度支持了达格列净对心肌功能的保护效应。

综上所述，这项初步研究虽然规模有限，但为SGLT2抑制剂达格列净在非糖尿病慢性心肌损伤患者中的应用提供了首个随机对照试验证据。研究结果表明，达格列净虽未改变心肌损伤标志物hs-cTnT的水平，但显著改善了心脏负荷标志物NT-proBNP和多项心脏结构与功能参数，提示其可能通过影响心脏负荷状况和促进逆向心脏重构发挥有益作用。这些发现为理解SGLT2抑制剂的心血管保护机制提供了新视角，并为开展更大规模、更长周期的临床试验以验证其对该特定人群的长期临床获益奠定了重要基础。未来研究需要进一步阐明达格列净在慢性心肌损伤中的具体作用机制，并明确其对硬终点事件（如心力衰竭住院率和心血管死亡率）的影响。