线粒体转录的ALDH1L1在癌细胞中作为氧化还原稳态的反馈调节因子，从而增强对促氧化治疗的耐受性

《CELL DEATH AND DIFFERENTIATION》：Mitochondria-transliterated ALDH1L1 functions as a feedback regulator of redox homeostasis in cancer cells to enhance the resistance to pro-oxidative therapy

抗氧化治疗中ALDH1L1线粒体转位调控肿瘤细胞生存与耐药机制研究|ALDH1L1|氧化应激|线粒体转位|TFAM|HSP90β

　　

摘要

为了防止由氧化应激增加引起的细胞死亡，癌细胞会激活一系列抗氧化防御机制来减轻细胞毒性，从而增强对促氧化治疗的抵抗力。然而，癌细胞中的这些抗氧化机制仍不为人所充分了解。通过共免疫沉淀和定量质谱分析，我们首次发现胞质中的ALDH1L1能够转移到线粒体中，并以ROS依赖的方式与线粒体转录因子TFAM共定位。线粒体中的ALDH1L1通过产生NADPH来维持线粒体的氧化还原平衡。此外，我们的研究还发现，ROS介导的ALDH1L1氧化修饰对其与HSP90β的相互作用以及随后通过TOM70转运到线粒体是必需的；在线粒体中，ALDH1L1与TFAM结合，以防止被LONP1降解。进一步研究表明，线粒体中的ALDH1L1在癌细胞存活中起着双重作用：一方面促进细胞增殖和自噬，另一方面减弱细胞对抗ROS诱导的凋亡的能力。ALDH1L1敲除后，低剂量促氧化剂Elesclomol的抗肿瘤效果得到增强，从而提高了促氧化治疗的疗效和安全性。此外，Elesclomol与HSP90抑制剂Ganetespib联合使用表现出协同的抗肿瘤效果。总之，我们的发现表明，线粒体中的ALDH1L1作为癌细胞氧化还原平衡的调节因子，能够增强对促氧化治疗的抵抗力，为开发有效的抗肿瘤疗法提供重要见解。