长期使用胰高血糖素样肽1受体激动剂与2型糖尿病成人患甲状腺癌的风险增加无关

《DIABETES-METABOLISM RESEARCH AND REVIEWS》：Long-Term Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonist Use Is Not Associated With Increased Risk of Thyroid Cancer in Adults With Type 2 Diabetes

长期使用GLP-1RA治疗2型糖尿病不增加甲状腺癌风险，多中心真实世界队列研究通过倾向得分匹配分析证实，与胰岛素、二甲双胍等其他降糖药相比，甲状腺癌发生率无显著差异，结论支持GLP-1RA的安全性和临床应用价值。

　　近年来，随着对糖尿病和肥胖治疗需求的增加，GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）已成为临床实践中重要的药物类别。这些药物通过模拟肠道激素GLP-1的作用，促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放，并延缓胃排空，从而有效改善血糖控制和减轻体重。然而，尽管其在代谢疾病管理中的疗效得到了广泛认可，GLP-1RAs是否与甲状腺癌风险增加有关仍存在争议。这一问题引起了医学界和公众的广泛关注，特别是在一些早期的动物实验中发现GLP-1RAs可能与甲状腺C细胞增生及髓样甲状腺癌（MTC）相关，从而促使美国食品药品监督管理局（FDA）对相关药物发布了黑框警告。尽管如此，人类研究的结论却不一致，且缺乏明确的因果关系证据。

为了更好地评估GLP-1RAs在长期使用过程中是否会对甲状腺癌的发生率产生影响，一项大规模的回顾性队列研究在多个机构的电子健康记录（EHRs）数据基础上展开。该研究利用TriNetX平台，该平台整合了全球多个国家的医疗数据，并通过标准化的数据处理流程，确保了研究的可靠性。研究纳入了89,646名患有2型糖尿病（T2DM）的成年人，他们从2014年至2020年间开始使用GLP-1RA治疗，并在之后1至3年内持续使用。为了消除可能的混淆因素，研究者采用了倾向评分匹配（PSM）方法，将GLP-1RA使用者与使用其他抗糖尿病药物（如胰岛素、二甲双胍、DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂、磺脲类药物和噻唑烷二酮类药物）的患者进行比较。

研究的主要结果表明，在长达4.5年（平均）的随访期内，GLP-1RA的使用并未与甲状腺癌的发生率显著相关。与胰岛素、二甲双胍、DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂、磺脲类药物和噻唑烷二酮类药物相比，GLP-1RA组的甲状腺癌发生率没有明显升高。此外，研究还发现，GLP-1RA在降低HbA1c水平方面具有显著优势，而这一指标在其他药物组中未见明显改善。研究者还进行了多项敏感性分析，包括延长随访时间至20年、排除在随访期间开始使用GLP-1RA的患者以及使用药物起始日期作为匹配依据，所有分析均未发现GLP-1RA与甲状腺癌风险增加之间的关联。

为了进一步验证研究的内部有效性，研究者引入了正向和负向控制结果。正向控制结果用于衡量GLP-1RA对HbA1c的影响，而负向控制结果则通过比较烧伤和与狗接触等非预期与治疗相关的事件，以确保研究结果不受其他因素干扰。分析结果显示，负向控制事件的发生率在两组之间没有显著差异，这进一步支持了GLP-1RA与甲状腺癌风险无关的结论。

研究还发现，GLP-1RA的使用与多种亚组特征无显著关联，包括性别、年龄、肥胖状态、血糖控制水平以及不同类型的GLP-1RA药物。这些发现表明，无论患者的背景如何，GLP-1RA的长期使用似乎不会显著增加甲状腺癌的风险。此外，研究还评估了不同医疗组织（HCOs）类型对结果的影响，尽管大部分数据来自美国，但研究仍对全球范围内的适用性进行了初步探讨。

然而，研究也承认了一些局限性。由于TriNetX平台仅提供聚合数据而非个体患者数据，因此研究者无法直接访问原始的医疗记录或进行独立的数据验证。此外，回顾性研究依赖于EHRs中的编码信息，可能存在未被识别的混杂因素或偏倚，尤其是在癌症筛查方面。甲状腺癌的ICD编码虽然具有较高的敏感性，但特异性较低，可能导致某些良性结节被误诊为癌症。此外，研究未能直接调整碘摄入量的影响，因为TriNetX的数据不支持此类信息。尽管如此，研究者已经调整了与碘摄入相关的基线指标，如甲状腺肿、甲状腺结节、促甲状腺激素（TSH）水平和甲状腺激素的使用情况。

研究的另一项局限性是GLP-1RA在使用初期的高脱落率。为解决这一问题，研究者仅纳入在起始治疗后1至3年内再次开具GLP-1RA处方的患者，以确保其长期用药。这一做法虽然有助于减少因用药不规律而产生的偏差，但仍无法完全排除个别患者在开始使用后中断治疗，之后再次使用的情况。尽管如此，研究者通过观察到GLP-1RA组在随访期间的HbA1c水平显著下降，进一步支持了长期用药的合理性。

此外，研究者还对不同的亚组进行了分析，包括不同年龄层、种族、BMI水平和糖尿病控制情况的患者，结果在所有亚组中保持一致。这表明，无论患者的具体特征如何，GLP-1RA的使用与甲状腺癌风险之间没有显著关联。研究还探讨了不同类型的GLP-1RA药物是否对甲状腺癌风险产生不同影响，但结果并未显示这种差异。

尽管存在一些方法学上的限制，如无法独立验证数据质量、无法全面调整所有潜在的混杂因素，以及数据来源的地域局限性，研究仍认为其结论具有重要意义。研究结果为GLP-1RAs的长期使用提供了额外的安全保障，尤其是在面对患者和医生可能存在的担忧时。研究者强调，这些药物在控制血糖、减轻体重和降低心血管风险方面的益处远大于其与甲状腺癌风险相关的不确定性。因此，该研究的结论应有助于推动GLP-1RAs在临床实践中的合理应用，鼓励患者在医生指导下继续使用这些药物，以获得其带来的健康益处。

总体而言，这项研究在方法上具有一定的严谨性，尤其是在大规模数据的使用和倾向评分匹配的应用方面。研究者通过多方面的分析和验证，确保了结果的稳健性。尽管无法完全消除所有潜在的偏倚和混杂因素，但其结果仍然为GLP-1RAs的安全性提供了重要的支持。同时，研究也提醒未来的临床研究应更加关注数据的全面性和方法学的改进，以进一步明确GLP-1RAs与甲状腺癌之间的潜在关系。