综述：从慢性炎症到免疫逃逸：肾细胞癌肿瘤微环境演进图谱

《Frontiers in Immunology》：From chronic inflammation to immune escape: mapping the tumor microenvironment evolution in renal cell carcinoma

本综述系统阐释了肾细胞癌(RCC)肿瘤免疫微环境(TIME)的动态演变机制，提出以NF-κB/STAT3、HIF-VEGF、IFN-γ三大核心信号回路为框架的模块化解析视角，结合单细胞与空间多组学技术揭示"炎症但受限"状态的形成规律，为ICB联合血管正常化/基质重编程等精准免疫治疗策略提供理论依据。

　　

1 引言

肾细胞癌(RCC)在慢性炎症肾脏微环境中演进，血管生成、代谢重编程与免疫程序协同重塑肿瘤免疫微环境(TIME)。健康肾脏维持免疫耐受状态，但慢性肾病、缺血再灌注等损伤通过NF-κB/STAT3和HIF-VEGF信号通路打破平衡，IFN-γ在增强抗原呈递的同时诱导抑制性检查点，形成"炎症但受限"特征。早期RCC即呈现免疫浸润区、免疫排斥区和免疫荒漠区的空间异质性，这种动态演变与免疫检查点阻断(ICB)疗效差异密切相关。

2 慢性炎症驱动肾脏免疫景观重塑

2.1 核心炎症模块与效应程序

三大交互模块协同驱动TIME演变：NF-κB/STAT3信号维持髓系偏向的炎症状态；毛细血管稀疏与纤维化导致缺氧，激活HIF-VEGF促血管生成程序；IFN-γ信号发挥双刃剑作用，在增强MHC-I/II等抗原呈递机制的同时诱导PD-L1/VISTA等检查点分子。癌症相关成纤维细胞(CAFs)与活化内皮细胞通过基质重塑和血管屏障共同巩固"炎症但受限"状态。

2.2 慢性炎症肾脏的细胞与基质重塑

中性粒细胞释放弹性蛋白酶和NETs，单核源性巨噬细胞极化为M2样表型分泌IL-10/TGF-β，树突状细胞功能不成熟限制T细胞启动。CD4⁺T细胞向Th17/Treg偏移，CD8⁺T细胞呈现早期耗竭特征。CAFs产生CXCL12形成化学屏障，异常血管下调ICAM-1/VCAM-1表达，动物模型证实这些改变早于显性肿瘤发生。

3 癌前/早期RCC的免疫重编程

3.1 IFN-γ驱动的上皮反应与早期检查点诱导

癌变阶段IFN-γ通过STAT1/IRF1通路上调MHC-I/II抗原呈递组件，同时协调表达PD-L1/VISTA/B7-H3等抑制分子。上皮细胞代谢重编程通过IDO1/TDO2介导的犬尿氨酸、CD39/CD73产生的腺苷以及乳酸堆积抑制T细胞功能。这种适应性反应最终筛选出IFN信号抵抗克隆，伴随B2M缺失等遗传变异形成固定免疫逃逸表型。

3.2 空间与单细胞洞察：异质性早期显现

空间转录组显示ccRCC早期即存在"炎症岛屿"与免疫抑制区交错分布。近端肾小管样细胞保留免疫可见性，而远端管样表型倾向免疫逃逸。CD8⁺T细胞分化为前体耗竭与终末耗竭亚群，CAFs分化为炎性/肌成纤维细胞亚型，后者排列胶原限制T细胞浸润。肿瘤相关内皮细胞缺乏高内皮静脉(HEV)特征，三级淋巴结构(TLS)功能取决于微环境背景。

3.3 趋化因子-检查点悖论与早期风险分层

尽管CXCL9/10等T细胞趋化因子高表达，但CAFs产生的CXCL12梯度将CXCR4⁺T细胞禁锢于血管周，ECM重塑增加组织刚度，异常血管下调黏附分子并表达FasL/PD-L1，乳酸/缺氧/腺苷信号削弱T细胞运动能力，形成转录活跃但功能排斥的悖论。整合IFN-γ特征、基质模块与空间参数的多维模型较PD-L1单指标更具预测价值。

4 确立期RCC：从免疫失调到临床转化

4.1 T细胞功能障碍、髓系/CAF抑制与缺氧耦合

确立期ccRCC的CD8⁺T细胞呈现从祖细胞样到终末耗竭的连续谱系，TOX表观遗传编程锁定耗竭状态。M2样巨噬细胞和MDSCs通过NO/ROS/精氨酸酶等介质抑制T细胞功能，CAFs沉积胶原纤维形成物理屏障，缺氧通过HIF-1α/2α加剧代谢应激，线粒体ROS积累导致PGC-1α信号抑制，共同构成ICB抵抗机制。

4.2 临床转化与治疗匹配

免疫浸润型肿瘤对PD-1/CTLA-4抑制剂敏感；免疫排斥型需联合VEGF抑制剂以恢复血管功能；免疫荒漠型需靶向髓系/CAF通路创造免疫许可环境。生物标志物应结合T细胞炎症评分与血管/基质特征，通过连续活检监测表型转换。当前试验按TIME表型与主导耐药机制分层，终点设计关注免疫排斥向浸润转化等生物学转变。

5 讨论

RCC免疫分型面临活检异质性、平台差异与动态演变等挑战。未来需建立标准化免疫图谱，通过多区域纵向采样整合单细胞/空间/数字病理数据，在适应性试验设计中依据TIME重塑动态调整治疗策略，最终实现基于免疫快照的精准免疫治疗介入。