前列腺癌中三级淋巴组织结构的特点以及新辅助疗法对其形成和成熟的影响

《Frontiers in Immunology》：Characteristics of tertiary lymphoid structures in prostate cancer and the impact of neoadjuvant therapy on their formation and maturation

本研究发现，新辅助激素治疗（NHT）通过促进三级淋巴结构（TLS）的形成和成熟，增强肿瘤免疫微环境中的 CD8+ T 细胞浸润，从而延长前列腺癌患者的无进展生存期。联合抗 PD-1 治疗在动物模型中显示出协同抗肿瘤效应。

　　### 三级淋巴结构与前列腺癌治疗的关联性

前列腺癌作为一种常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率在全球范围内持续上升。尽管现有的治疗手段如前列腺切除术和雄激素剥夺疗法（ADT）在早期阶段可能有效，但许多晚期病例最终会发展为具有高度侵袭性的去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），这一过程往往伴随着免疫微环境的抑制。因此，寻找能够改善免疫应答的治疗方法显得尤为重要。近年来，免疫检查点阻断（ICB）疗法在多种癌症中显示出良好的疗效，但在前列腺癌中的应用却受到限制，主要原因是该病灶的免疫细胞浸润程度较低，被称为“冷肿瘤”。然而，一些研究提示，通过特定的治疗手段，可以将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，从而增强免疫治疗的效果。

在这一背景下，三级淋巴结构（TLS）作为一种重要的免疫标志物，其在多种癌症中的存在与预后之间的关系逐渐受到关注。TLS是指在非淋巴组织中形成的免疫细胞聚集结构，通常由T细胞、B细胞和树突状细胞组成。在一些癌症类型中，TLS的存在与更长的总生存期（OS）和无病生存期（DFS）相关，表明其可能作为预测免疫治疗反应的生物标志物。然而，关于TLS在前列腺癌中的作用，目前的研究仍较为有限。

本研究旨在探讨TLS在前列腺癌中的特征及其对预后的影响，同时评估雄激素剥夺疗法（NHT）对TLS形成和成熟的影响。通过分析多个独立的患者队列以及构建的原位免疫功能完整的前列腺癌小鼠模型，我们发现NHT不仅提高了TLS的密度和成熟度，还显著增强了肿瘤微环境中的免疫细胞浸润。这些结果表明，NHT可能通过重塑肿瘤免疫微环境，为免疫治疗提供更有利的条件，从而改善前列腺癌的治疗效果。

### 三级淋巴结构的特征及其与前列腺癌预后的关系

在研究中，我们对来自不同队列的前列腺癌患者进行了病理学分析。结果显示，TLS在93%的未接受NHT治疗的患者中被检测到，且主要位于肿瘤内部。TLS的成熟度、二次滤泡样TLS（SFL-TLS）以及肿瘤内TLS的密度与无进展生存期（PFS）的延长密切相关。这表明，TLS的成熟和丰富程度可能是预后良好的标志。在接受NHT治疗的患者中，TLS的成熟度和密度均显著提高，且CD4+、CD8+、CD20+和CD21+免疫细胞的浸润程度也明显增强。通过匹配的活检和前列腺切除术样本分析，我们进一步确认了NHT对TLS检测、成熟和肿瘤内CD8+ T细胞浸润的促进作用。

在分子层面，转录组分析显示，接受NHT治疗的患者在多个免疫相关基因的表达水平上显著高于未接受治疗的患者。这些基因包括CD4、CD8、CD20和FOXP3等，它们在免疫细胞功能和免疫应答中起着关键作用。此外，我们还发现，TLS的形成与肿瘤的免疫状态密切相关，成熟的TLS通常包含更多的B细胞和T细胞，这可能有助于局部免疫反应的增强。通过构建的小鼠模型，我们观察到ADT显著提高了肿瘤微环境中的免疫细胞浸润，而当ADT与PD-1阻断剂联合使用时，抗肿瘤效果更加显著。

### 雄激素剥夺疗法对三级淋巴结构形成的影响

为了进一步验证NHT对TLS形成和成熟的影响，我们对接受NHT治疗的患者进行了详细的分析。结果显示，NHT不仅提高了TLS的密度和成熟度，还显著增加了CD8+ T细胞的浸润。这些发现与我们在小鼠模型中的观察一致，即ADT能够重塑肿瘤微环境，提高CD3+ T细胞的浸润水平，并减少CD4+辅助T细胞的数量，从而促进CD8+细胞毒性T细胞的主导地位。当ADT与PD-1阻断剂联合使用时，肿瘤的生长受到显著抑制，其中一只小鼠甚至实现了完全的肿瘤消退，这表明这种联合治疗策略可能具有较高的临床转化潜力。

通过转录组分析，我们还发现NHT治疗后，多个免疫相关基因和TLS相关标志物的表达水平显著上升。这进一步支持了NHT能够将前列腺癌从“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”的观点。这种转化不仅有助于免疫细胞的浸润，还可能增强免疫检查点阻断剂的治疗效果。此外，我们还观察到，TLS的形成可能与肿瘤的免疫状态密切相关，其成熟度和密度的增加可能预示着更好的治疗反应。

### 临床与实验研究的综合分析

本研究结合了临床数据分析和实验模型验证，为TLS在前列腺癌中的作用提供了更为全面的证据。通过分析来自不同队列的患者样本，我们发现TLS的成熟度和密度与患者预后显著相关。在接受NHT治疗的患者中，TLS的形成和成熟度均有所提高，这可能与NHT对免疫微环境的调节作用有关。在小鼠模型中，ADT不仅增加了T细胞的浸润，还显著改善了PD-1阻断剂的治疗效果，这表明NHT可能通过促进TLS的形成和成熟，增强免疫治疗的疗效。

值得注意的是，TLS的形成可能不仅仅是免疫细胞的简单聚集，而是涉及复杂的免疫调控机制。例如，CD8+ T细胞的浸润可能与TLS的成熟度密切相关，而TLS的成熟可能进一步促进抗肿瘤免疫反应的增强。此外，TLS的形成可能受到多种因素的影响，包括肿瘤的免疫状态、治疗策略以及患者的个体差异。因此，未来的研究需要进一步探索这些因素如何相互作用，以更全面地理解TLS在前列腺癌中的作用机制。

### 研究的意义与未来方向

本研究的发现具有重要的临床意义。首先，TLS作为前列腺癌的预后标志物，为医生提供了评估患者免疫状态和预测治疗反应的工具。其次，NHT通过促进TLS的形成和成熟，可能为免疫治疗提供更有利的条件，从而提高治疗效果。这种联合治疗策略可能成为未来前列腺癌治疗的重要方向。

然而，本研究也存在一定的局限性。例如，部分分析的样本量相对较小，这可能影响结果的普遍适用性。未来的研究需要更大规模的患者队列来验证这些发现。此外，虽然我们观察到NHT与TLS形成之间的关系，但具体的分子机制仍需进一步探讨。例如，NHT如何影响免疫细胞的招募和TLS的成熟，以及这些过程是否受到其他免疫调节因子的影响，都是值得深入研究的问题。

最后，本研究还提示了TLS在免疫治疗中的潜在作用。通过结合NHT与免疫检查点抑制剂，可能能够更有效地激活肿瘤微环境中的免疫细胞，从而提高治疗效果。未来的研究可以进一步探索这种联合治疗策略在不同患者群体中的应用，以及其在不同治疗阶段的疗效。这些研究不仅有助于深化对TLS和NHT之间关系的理解，还可能为前列腺癌的治疗提供新的思路和方法。