精神分裂症患者中异常麸质反应的性别差异及麸质敏感性的预测因素

《Frontiers in Immunology》：Sex differences in abnormal gluten response and predictors of gluten sensitivity in patients with schizophrenia

精神分裂症（SZ）患者中，性别差异显著影响免疫炎症反应及麸质敏感性，男性呈现更高水平的抗麸质抗体（AGA IgG）和炎症标志物。研究发现，年龄、炎症指标（如hs-CRP）、肠道屏障标志物（如tTG IgA）及疾病分期（慢性/首次发作）是预测AGA抗体阳性的关键因素，且男性因激素（如睾酮）和免疫调节差异更易出现异常免疫反应。

　　本研究探讨了精神分裂症（SZ）患者中与性别相关的免疫反应、肠道生物标志物以及麸质敏感性的差异，并试图找出导致这些差异的潜在因素。精神分裂症是一种慢性、多维度的精神疾病，其症状包括幻觉、妄想、认知障碍、情绪问题以及运动功能异常。近年来，免疫异常和炎症被认为是该疾病的重要致病机制之一。已有研究表明，SZ患者的脑脊液中存在异常的炎症标志物，这提示了血脑屏障（BBB）的通透性可能发生变化。此外，免疫系统被认为是精神分裂症发生过程中的一种潜在媒介。免疫炎症失调不仅影响中枢神经系统，还可能波及其他器官和系统，从而对疾病的进展和患者的生理状态产生影响。

研究发现，SZ患者的肠道微生物群中某些特定的菌群丰度发生了变化，这些变化与免疫反应之间的联系表明，肠道与大脑之间的相互作用在精神分裂症的发展中具有重要意义。一些研究指出，SZ患者体内存在升高的促炎细胞因子水平，而减少炎症被认为是改善症状和提高临床疗效的一种潜在治疗策略。同时，饮食抗原引发的免疫反应可能影响肠道微生物群的组成以及全身性炎症的水平。这些发现表明，外周免疫激活与肠道微生物失衡之间的相互作用可能对精神症状和身体并发症产生影响。

然而，尽管已有大量研究关注免疫系统与精神分裂症症状之间的关系，性别差异在这一领域的研究仍相对较少。本研究的主要目标是分析SZ患者中与性别相关的免疫反应、肠道生物标志物以及麸质敏感性的差异，并探索这些差异背后可能的机制。研究纳入了102名符合DSM-5诊断标准的SZ患者以及60名健康对照者（HC）。研究结果显示，在SZ患者中，抗麸质IgA抗体（AGA IgA）的阳性率比健康对照组高，其中26%的SZ患者表现出升高的AGA IgA水平，而健康对照组仅为22%。对于AGA IgG抗体，SZ患者的阳性率也高于健康对照组，分别为30%和20%。此外，男性在两种抗体的水平上均高于女性，无论其健康状况如何。这一发现表明，性别可能在影响免疫反应的强度和模式中起到重要作用。

研究还探讨了与麸质敏感性相关的潜在预测因素。对于AGA IgA阳性患者，tTG IgA水平、hs-CRP水平以及年龄被确定为关键变量。而在AGA IgG阳性患者中，dGP和ASCA抗体水平、SZ的阴性症状以及发病年龄是主要的预测因素。这些结果揭示了性别在免疫反应中的不同作用，特别是在男性中，可能由于激素水平的不同，导致对麸质的免疫反应更为强烈。此外，研究还发现，肠道通透性的变化可能与炎症水平的升高相关，这提示了肠道屏障功能在免疫反应中的潜在作用。

研究采用了分类回归树（CART）方法来分析性别与免疫反应之间的关系。通过这种方法，研究人员能够根据不同的生物标志物和临床变量，对患者进行分类。结果显示，dGP IgG水平是预测AGA IgG阳性最强的变量。同时，发病年龄较早与较高的AGA IgG水平之间存在关联。这些发现进一步支持了免疫系统在精神分裂症发病机制中的作用，并提示了性别差异可能对免疫反应的模式产生影响。

研究还提到，性激素可能在解释性别差异中起到关键作用。例如，雌激素被认为具有心理保护作用，可能有助于缓解精神分裂症的某些症状。相比之下，雄激素和孕激素则可能具有免疫调节和抑制功能，这可能解释了为何男性患者表现出更强的免疫反应。此外，研究指出，雄激素在炎症通路的调节中具有重要作用，尽管其通常具有免疫抑制特性，但在某些情况下，可能延迟或削弱IgG介导的免疫反应的下调，从而导致更高的抗体水平。

研究还探讨了性别对精神分裂症患者肠道微生物群的影响。已有研究表明，女性的肠道微生物群可能因X染色体的遗传特性而具有一定的优势，特别是在病原体识别和免疫信号传导方面。然而，男性在某些免疫反应中表现出更高的IgG4水平，这可能与他们的免疫系统功能有关。这些发现为理解性别差异在精神分裂症免疫反应中的作用提供了新的视角。

此外，研究还关注了性别与精神分裂症症状之间的关系。虽然在整体样本中未发现性别与阴性症状之间的显著差异，但在某些子组中，男性表现出更高的症状严重程度。这可能与男性患者更早的发病年龄有关，因为较长的免疫系统参与时间和更早的炎症状态可能导致更高的抗体水平。同时，研究也指出，由于样本量的限制，某些关联可能未能被充分验证。

尽管研究结果提供了有价值的见解，但该研究也存在一定的局限性。首先，由于研究采用的是横断面设计，因此无法确定免疫反应与精神分裂症之间的因果关系。其次，治疗对免疫标志物的影响未被充分考虑，例如，氯氮平治疗可能在6个月内导致免疫球蛋白水平的下降。此外，女性的月经周期可能对肠道通透性、免疫反应和免疫球蛋白浓度产生影响，但该因素在本研究中未被分析，因此需要在未来的纵向研究中进一步探讨。

总体而言，本研究揭示了精神分裂症患者中性别差异对免疫反应和肠道生物标志物的影响。男性患者表现出更强的抗麸质IgG抗体水平，这可能与性激素的调节作用有关。这些发现为理解精神分裂症的免疫机制提供了新的线索，并强调了进一步研究的必要性，特别是在性别、激素水平、免疫系统功能以及生活方式之间的相互作用方面。未来的研究应结合更多的纵向数据，探索这些因素如何共同影响疾病的进展和患者的临床表现。