综述：与非营养性甜味剂摄入相关的肠道菌群失调：一个没有原因的结果？

本综述系统探讨了非营养性甜味剂（NNS）摄入与肠道菌群失调的关联机制。文章指出，尽管NNS（如阿斯巴甜、三氯蔗糖等）基于不被人体代谢的假设被商业化，但越来越多的证据表明其会通过诱导氧化应激、改变细菌群体感应（QS）以及潜在影响噬菌体活性等方式，直接或间接导致菌群失衡。作者呼吁需重新评估NNS的食品安全性，并强调了理解NNS对微生物组（包括细菌和噬菌体）影响的迫切性。

　　

非营养性甜味剂（NNS）在现代食品工业中无处不在，从饮料到口腔护理产品均有其身影。它们被广泛使用的基石在于一个长期假设：NNS不被人体细胞代谢，且对细菌影响可忽略不计。然而，越来越多的证据表明，NNS的摄入与动物和人类肠道细菌种群的变化——即菌群失调（dysbiosis）——存在关联。这篇综述旨在评估特定NNS（包括阿克氏钾（ace-K）、阿德万坦、阿斯巴甜、纽甜、糖精、甜菊糖和三氯蔗糖）对人类肠道微生物群的直接影响，并首次深入探讨了NNS对肠道生态中另一关键角色——噬菌体（bacteriophages）——的潜在影响。

NNS结构、代谢与肠道归宿

不同NNS在人体内的代谢途径和肠道归宿差异显著。ace-K能被小肠高效吸收而不被代谢，迅速进入血液后主要通过尿液排出。阿斯巴甜在肠道细胞酶的作用下水解为天冬氨酸、苯丙氨酸和甲醇，其代谢产物被小肠吸收，通常不进入结肠。相反，糖精约85-95%被吸收，剩余部分抵达结肠；甜菊糖苷（steviol glycosides）几乎完全不被人体细胞代谢，完整到达结肠后由特定细菌（如拟杆菌属 Bacteroides）代谢为甜菊醇（steviol）；三氯蔗糖则约85%原封不动地进入结肠并随粪便排出。这种不同的代谢命运决定了它们与肠道微生物（包括细菌和噬菌体）发生相互作用的潜在机会和部位。

NNS对细菌的直接影响：物种特异性的扰动

实验研究表明，NNS能以物种特异性甚至菌株特异性的方式直接影响细菌生长和生理功能。

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  生长抑制与促进：ace-K、糖精、三氯蔗糖等对不同的埃希氏菌属（Escherichia coli）菌株显示出不同程度的抑菌作用。例如，高浓度ace-K或糖精可显著抑制某些E. coli菌株的生长，而低浓度ace-K却可能促进另一些E. coli菌株的生长。甜菊糖提取物对E. coli和假单胞菌（Pseudomonas syringae）的生长影响呈现浓度依赖性和菌株差异性。
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  生物膜形成与致病性：阿斯巴甜、糖精和三氯蔗糖在亚抑制浓度下可增强E. coli和粪肠球菌（Enterococcus faecalis）的生物膜形成能力、对肠道上皮细胞（如Caco-2细胞）的粘附能力，并刺激某些细菌产生细胞毒素，降低宿主细胞活性。
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  氧化应激与基因不稳定性：ace-K、阿斯巴甜和三氯蔗糖被证明能增加细菌细胞内活性氧（ROS）水平，提高细胞膜通透性，并显著促进细菌间（包括种内和种间）的水平基因转移（horizontal gene transfer）频率，这可能增加抗生素耐药基因传播的风险。
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  群体感应（Quorum Sensing, QS）干扰：分子对接模拟显示，阿斯巴甜、糖精和三氯蔗糖能够结合到铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）的QS受体LasR的疏水口袋中，特别是与Val₇₆残基相互作用，从而可能干扰其QS通路，影响细菌的群体行为和毒力。

NNS对噬菌体生物学的影响：一个新兴的前沿

噬菌体在塑造肠道菌群平衡中扮演着关键角色，但NNS对噬菌体的影响却极少被关注。现有有限证据提示了NNS可能干预噬菌体生物学的多个方面：

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  病毒颗粒稳定性：蔗糖等糖类在冷冻干燥过程中能通过“优先排阻”（preferential exclusion）机制稳定噬菌体衣壳。类似地，三氯蔗糖和甜菊糖苷（如瑞鲍迪苷A rebA）因其乳化特性，也可能影响噬菌体颗粒的稳定性。
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  感染性改变：初步研究发现，甜菊糖提取物能浓度依赖性地改变某些噬菌体（如MS2, T4, Φ6）的感染效率。分子对接和实验验证表明，rebA能够与噬菌体的关键蛋白（如克雷伯菌噬菌体KP32的尾管蛋白gp31、耶尔森菌噬菌体??YeO3-12的纤维蛋白gp17）结合，并与天然配体（如麦芽糖）竞争结合位点。出乎意料的是，在某些情况下，rebA的结合反而加快了噬菌体的感染周期。
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  前噬菌体诱导（Prophage Induction）：有研究报道，甜菊糖和阿斯巴甜能以物种特异性的方式显著改变细菌（如多形拟杆菌 Bacteroides thetaiotaomicron 和粪肠球菌）的前噬菌体诱导率。由于前噬菌体诱导与细菌的SOS应激反应和群体感应等密切相关，NNS引起的细菌应激可能间接影响这一过程，进而导致细菌群落结构的“群落洗牌”（community shuffling）。

讨论：连接NNS、噬菌体与菌群失调的推测性框架

NNS相关的菌群失调机制尚未完全阐明。除了直接对细菌产生氧化应激、干扰QS等途径外，本文提出了一个推测性框架：“NNS驱动的噬菌体障碍（phage hindrance）”。NNS可能通过稳定或破坏噬菌体颗粒、干扰噬菌体吸附和感染过程、改变前噬菌体诱导率等方式，扰乱噬菌体对其宿主细菌的自然调控。这种扰动会破坏肠道微生物群的微妙平衡，例如，抑制裂解性噬菌体可能使病原菌数量增加，而改变前噬菌体诱导则可能导致细菌群落多样性下降。菌群失衡进而可能引发局部炎症、损害肠道屏障功能，并增加病原体定植风险，最终表现为与NNS摄入相关的各种健康问题。

局限与展望

评估NNS食品安全性面临诸多挑战：动物模型微生物组与人类存在差异；NNS在低浓度长期暴露下的效应难以在实验中完美模拟；不同研究使用的NNS浓度差异巨大，且其在人体结肠内的实际生理浓度尚不明确；个体饮食、遗传背景和微生物组构成的差异也增加了研究结果的复杂性。关于NNS对噬菌体影响的数据更是匮乏。未来研究需要更精确地测定肠道内NNS浓度，并深入开展NNS如何直接与噬菌体及其宿主细菌互作的研究，这对于全面理解NNS的生态和健康效应至关重要。

结论

尽管临床数据仍然有限，但现有实验室证据强烈提示，NNS摄入与肠道菌群失调之间存在关联。这种关联不仅源于NNS对细菌生物化学和群体感应的直接干扰，还可能通过影响在微生物生态中起核心作用的噬菌体而间接实现。鉴于NNS的广泛使用，迫切需要进一步研究以揭示其影响肠道微生态平衡的具体分子机制，并为重新评估其长期安全性提供科学依据。