TGFBR2通过METTL14介导的m6A修饰或USP7调控的去泛素化作用，加速了脓毒性急性肺损伤中的氧化应激和炎症反应

研究揭示了TGFBR2在脓毒症急性肺损伤（ALI）中的双重调控机制，包括METTL14/IGF2BP2介导的m6A甲基化稳定TGFBR2 mRNA，以及USP7介导的去泛素化维持蛋白水平。体外实验显示TGFBR2敲低显著改善HPMEC活力、抑制凋亡及炎症反应，体内模型验证其疗效。该机制为ALI治疗提供新靶点。

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摘要 通俗语言总结

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背景：

由败血症引起的急性肺损伤（ALI）是败血症的严重并发症，也是导致死亡的主要原因之一，目前缺乏有效的治疗方法。转化生长因子β受体II（TGFBR2）的表达与败血症和急性肺损伤有关。因此，本研究旨在阐明TGFBR2在败血症诱导的急性肺损伤中的作用机制。

方法：

本研究使用脂多糖（LPS）刺激人肺微血管内皮细胞（HPMECs），建立体外急性肺损伤模型。分别通过Western blot和定量实时聚合酶链反应（qRT-PCR）检测蛋白质和mRNA的水平。使用细胞计数试剂盒-8（CCK8）和5-乙炔基-2’-脱氧尿苷（EdU）检测细胞活力和增殖情况。通过流式细胞术分析细胞凋亡。通过酶联免疫吸附测定（ELISA）检测白细胞介素（IL）-6、IL-1β和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的水平。使用相应的检测试剂盒检测活性氧（ROS）和丙二醛（MDA）的水平。利用生物信息学分析预测N6-甲基腺苷（m6A）的甲基化修饰以及TGFBR2与甲基转移酶14（METTL14）/泛素特异性蛋白酶7（USP7）之间的相互作用。通过RNA免疫沉淀（RIP）、甲基化RNA免疫沉淀（MeRIP）和双荧光素报告基因检测方法确定TGFBR2与METTL14和胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白2（IGF2BP2）的关联。此外，还利用ubibrowser数据库、共免疫沉淀（Co-IP）和去泛素化实验研究USP7与TGFBR2之间的关系。最后，建立了多微生物败血症的小鼠模型，以分析TGFBR2在体内的肺损伤作用。

结果：

败血症-ALI患者的血清以及LPS诱导的HPMECs中TGFBR2的表达水平显著升高。TGFBR2的敲低减少了LPS对细胞活力和增殖的抑制作用，以及LPS对细胞凋亡、炎症和氧化应激的促进作用。METTL14和IGF2BP2通过m6A甲基化修饰稳定了TGFBR2的mRNA表达。此外，沉默METTL14通过降低TGFBR2的表达保护HPMECs免受LPS引起的损伤。USP7通过去泛素化作用稳定TGFBR2的表达，而si-USP7通过抑制TGFBR2的表达减轻了LPS引起的HPMEC损伤。TGFBR2的敲低在体内缓解了败血症诱导的急性肺损伤。

结论：

TGFBR2通过METTL14/IGF2BP2介导的m6A修饰或USP7调控的去泛素化作用促进败血症诱导的急性肺损伤中的炎症和氧化应激。这些发现为治疗败血症诱导的急性肺损伤提供了新的潜在治疗靶点。

通俗语言总结：本研究探讨了TGFBR2在败血症诱导的急性肺损伤（ALI）中的作用，这是一种治疗选择有限的严重并发症。研究人员使用人肺微血管内皮细胞和小鼠模型来研究TGFBR2如何促进ALI中的炎症和氧化应激。他们发现TGFBR2的表达通过m6A甲基化由METTL14和IGF2BP2稳定，通过去泛素化由USP7稳定。降低TGFBR2的水平可以改善细胞活力，并减轻炎症和氧化应激。这些结果表明，靶向TGFBR2可能是治疗败血症诱导的急性肺损伤的有希望的策略，为治疗提供新的可能性。

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