利用祖先重组图研究奠基者群体中罕见变异的历史

《AJHG》：Using the ancestral recombination graph to study the history of rare variants in founder populations

基因族谱推断与创始人疾病变异追踪研究。利用ARG-needle和ISGen软件，在魁北克多创始人事件背景下，通过家系数据验证九个突变体的高精度年龄、回溯和区域频率估计，揭示杂合子效应对筛查设计的影响。

　　

摘要

基因谱系代表了样本的共同祖先，通常以祖先重组图（ARGs）的形式进行编码。最近，已经可以从测序或基因分型数据中推断出这些基因谱系，并将其应用于许多进化和统计遗传学研究。在这里，我们使用了ARG推断软件ARG-needle和系谱推断软件ISGen来推断和追踪奠基人群中疾病变异的传播情况，其中长共享单倍型有助于准确确定亲缘关系的时间。我们将这些方法应用于魁北克人群，该人群经历了多次奠基事件，导致致病变异在地区间的分布不均，并且通过BALSAC项目可以获得详尽的人口系谱信息。我们使用萨格奈-拉克-圣让地区的九个奠基突变来验证这种方法，证明了其在突变年龄、变异推断和区域频率估计方面的高准确性。我们利用推断出的携带者状态对一个纵向队列进行了分析，以揭示已知隐性等位基因的杂合子效应。这些杂合子效应以及区域频率估计结果可以为筛查计划的设计提供参考。