BRCA1-、BRCA2-和PALB2相关的范可尼贫血：扩展疾病表型特征的潜力以及预测杂合子患乳腺癌风险的可能性

《AJHG》：BRCA1-, BRCA2-, and PALB2-related Fanconi anemia: Scope to expand disease phenotypic features and predict breast cancer risk in heterozygotes

隐性Fanconi贫血表型用于分类BRCA1、BRCA2和PALB2致病突变，通过评估双等位突变携带者的表型谱及癌症表现与分子特征严重评分的关系，发现BRCA2评分与癌症发病年龄显著相关，并验证了该评分系统在杂合突变者癌症风险预测中的应用价值。

　　

摘要

隐性范可尼贫血（Fanconi anemia, FA）表型用于将BRCA1（FANCS）、BRCA2（FANCD1）和PALB2（FANCN）变异体与显性遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征进行分类。我们通过研究携带双等位基因BRCA1、BRCA2或PALB2致病变异体的个体的表型特征，并探讨癌症表现与基于变异分子特征的等位基因严重程度评分之间的关系，来评估其实用性。我们使用包含158个人类表型本体（Human Phenotype Ontology, HPO）术语的数据收集工具，记录了来自已发表文献和/或前瞻性收集的FA患者的临床特征（总人数n = 172，其中43例之前未发表）。对不同的FA相关变异体（15个BRCA1、123个BRCA2和22个PALB2）进行了注释，包括预测的分子影响、位置、观察到的剪接变化或功能影响，以及潜在的剪接修复能力，并据此分配了不同的等位基因严重程度评分，进而评估这些评分与FA表现特征之间的相关性。通过病例对照分析，评估了BRCA1和BRCA2等位基因严重程度评分与杂合子乳腺癌风险大小之间的关联。临床特征不仅限于HPO列表中的术语，还包括84个通过层次结构关联的术语以及94个其他术语。BRCA2基因型严重程度评分与FA患者的癌症诊断年龄相关（p = 1.8 × 10^-8）。类似的分析方法显示，根据BRCA1和BRCA2等位基因严重程度评分，杂合子的乳腺癌风险存在显著差异。我们的研究结果表明，有可能重新定义FA相关的HPO术语，并利用等位基因严重程度评分方法来预测携带双等位基因或杂合BRCA1或BRCA2变异体的个体的癌症风险。

图形摘要