前列腺癌原位自体疫苗接种：瘤内注射病毒模拟物poly-ICLC重塑“冷肿瘤”微环境

《Med》：Prostate cancer in situ autovaccination with the intratumoral viral mimic poly-ICLC: Modulating the cold tumor microenvironment

本研究针对前列腺癌免疫治疗响应率低的难题，创新性地采用瘤内联合肌肉注射poly-ICLC的序贯疗法，通过首次前列腺癌新辅助免疫治疗临床试验验证其安全性，并证实该策略可激活局部与全身免疫应答，诱导三级淋巴结构生成，下调肿瘤恶性相关基因签名，为“冷肿瘤”免疫微环境重塑提供新范式。

　　

前列腺癌是男性常见的恶性肿瘤，对于高危局部前列腺癌患者，根治性前列腺切除术（RP）后仍有较高复发风险。传统免疫疗法在前列腺癌中疗效有限，主要因其肿瘤微环境（TME）呈现“冷肿瘤”特征：T细胞浸润不足、肿瘤突变负荷低、免疫抑制性细胞富集。如何将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”成为免疫治疗突破的关键。

为此，Sujit S. Nair团队在《Med》发表了首个前列腺癌瘤内免疫治疗临床试验结果，探索了病毒模拟物poly-ICLC（Hiltonol?）通过序贯瘤内（i.t.）和肌肉（i.m.）注射作为新辅助治疗的可行性。研究通过多组学分析证实，poly-ICLC能够激活先天与适应性免疫系统，诱导三级淋巴结构（TLS）形成，并下调与转移相关的基因签名，为前列腺癌免疫联合治疗提供了新思路。

关键技术方法

本研究为开放标签Ⅰ期临床试验（NCT03262103），纳入12例中高危局限性前列腺癌患者，在RP前接受poly-ICLC序贯注射。通过转录组测序、多重免疫组化（mpIHC）、流式细胞术及NanoString免疫基因panel分析配对活检与RP标本，系统评估免疫细胞浸润、基因签名变化及外周血免疫动态。

研究结果

1. 治疗安全性及临床结局

所有患者耐受良好，无剂量限制性毒性或治疗中断。术后1年70%患者达到PSA<0.1 ng/mL，66.7%患者Gleason评分下调，其中高危亚组达70%。两名患者出现迟发性生化复发，但整体临床结局支持治疗可行性。

2. 基因表达特征重编程

转录组分析显示，治疗后肿瘤细胞增殖相关签名（如Mitotic Spindle）和转移预测签名显著下调，而T细胞积累、CD8⁺ T细胞、线粒体能量通路相关基因表达上调。尤其值得注意的是，雄激素响应元件（ARE） motif信号增强，提示poly-ICLC可能通过非经典途径调控AR信号。

3. 免疫细胞浸润与三级淋巴结构形成

mpIHC显示，治疗后肿瘤中CD4⁺、CD8⁺ T细胞、CD20⁺ B细胞及PD-1⁺ T细胞密度显著增加，Ki-67⁺增殖肿瘤细胞减少。更关键的是，研究人员首次在前列腺癌中观察到poly-ICLC诱导的TLS样结构，且以瘤内和瘤周分布为主，其形成与免疫应答增强密切相关。

4. 系统性免疫激活

外周血免疫监测发现，治疗后NK细胞活性增强，干扰素响应基因（如IFI27、GZMB）上调，NF-κB通路基因下调。此外，CD56⁺CD16⁺ NK细胞比例持续升高，提示poly-ICLC可打破局部免疫抑制并引发全身抗肿瘤免疫。

5. 预后相关基因调控

通过回顾性队列分析发现，poly-ICLC上调的基因（如ZFP36、SOCS3）与良好预后相关，而下调基因（如ATP6V1C2）与不良预后相关，进一步佐证其治疗潜力。

结论与展望

本研究首次证实了前列腺癌瘤内免疫治疗的可行性，poly-ICLC通过模拟病毒感染激活多维免疫应答，重塑“冷肿瘤”微环境。其诱导的TLS形成、免疫检查点表达上调及基因签名良性转化，为联合免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1）或AR信号抑制剂（ARSIs）提供了理论依据。尽管样本量有限，但研究结果为高危前列腺癌新辅助免疫治疗策略的开发奠定了坚实基础，后续Ⅱ期随机对照试验（NCT06343077）将进一步验证其临床价值。