一种模块化的mRNA平台，用于可编程诱导肿瘤特异性免疫源性细胞死亡

《Nature Nanotechnology》：A modular mRNA platform for programmable induction of tumour-specific immunogenic cell death

mRNA肿瘤靶向递送系统TITUR通过定制离子脂质和UTR实现4HB蛋白精准递送，重塑肿瘤微环境并激活免疫应答，联合免疫抑制剂可抑制原发及转移肿瘤，同时降低系统毒性。

　　

摘要

信使RNA（mRNA）疗法在肿瘤学领域具有巨大潜力，但其疗效受到全身性脱靶效应和肿瘤微环境免疫抑制作用的限制。本文介绍了一种名为TITUR的肿瘤定制型mRNA纳米医学平台，该平台结合了可定制的离子化脂质（TIs）和肿瘤特异性非翻译区（TURs），以增强mRNA在肿瘤中的选择性递送和表达。这种双重工程化方法能够精确地在肿瘤内表达4HB蛋白（一种能诱导免疫细胞死亡的蛋白），同时减轻全身毒性。在包括黑色素瘤和三阴性乳腺癌在内的免疫冷肿瘤小鼠模型中，TITUR介导的4HB递送引发了肿瘤特异性免疫细胞死亡，重塑了肿瘤微环境，并促进了免疫细胞的浸润。当与免疫检查点抑制剂联合使用时，4HB TITUR不仅抑制了原发性和转移性肿瘤的生长，还通过减少肿瘤复发和激发全身抗肿瘤免疫反应表现出类似疫苗的效果。此外，其安全性优于传统的mRNA递送方法。我们的数据表明，TITUR可能成为解决当前免疫疗法局限性的有效手段，并为个性化mRNA纳米医学的发展提供支持。