分子动力学（MM）/质谱电喷雾分析（PBSA）结合能计算中的采样挑战

《The Journal of Physical Chemistry B》：Sampling Challenges of MM/PBSA Binding Energy Calculations

短模拟可能虚假收敛，长模拟揭示隐藏构象变化但未必提升实验一致性，强调采样充分性为统计前提而非单纯延长模拟时间，需结合系统特性制定自适应策略。

　　

MM/PBSA结合自由能计算的准确性既取决于所使用的力场，也取决于采样的统计质量。然而，在以往的研究中，采样充分性的影响往往被低估了。在这里，我们使用常规和增强的分子动力学模拟对多个蛋白质-配体系统进行了系统分析，模拟时间长度各不相同。我们的结果表明，较短的模拟有时可能会给人一种收敛的假象，但却无法捕捉到影响计算自由能的缓慢构象转变。较长或增强的模拟可以揭示这些隐藏的运动，但并不总能提高与实验结果的一致性，这表明一旦达到统计收敛，力场的局限性可能会占据主导地位。从理论角度来看，无论模拟时间多长，充分的采样都是使热力学量（如ΔΔG）收敛的基本要求。实际上，采样充分性的程度取决于系统的具体动态特性和研究目标。这项工作强调了将采样充分性视为一个统计前提的重要性，而不是简单地将其等同于长时间的模拟，并呼吁采取更灵活的策略来平衡MM/PBSA分析中的效率与可靠性。