使用N-氟苯磺酰胺对磺胺异噁唑进行N-官能化

《The Journal of Organic Chemistry》：Sulfoximine N-Functionalization with N-Fluorobenzenesulfonamide

高效合成与表征N-苯基磺酰亚胺衍生物及其应用研究 摘要：采用温和的金属免费条件，以N-氟苯磺酰胺为反应物，在EtOAc溶剂中通过TMP催化实现硫酰亚胺的N-磺酰化反应。该反应对30种不同结构的硫酰亚胺底物（包括苯环、杂环及生物分子胆固醇衍生物）均表现出良好适用性，最高产率达87%。产物经NMR、X射线晶体学和DFT计算证实结构，并展现出优异的稳定性（热稳定性达110℃）和反应活性，成功应用于Suzuki-Miyaura偶联、溴化及甲基化反应。首次实现无金属催化剂下硫酰亚胺的定向磺酰化，为药物中间体合成提供新策略。

　　这项研究提出了一种新的、操作简便、条件温和、无需金属催化剂且可扩展的反应方法，用于将磺酰亚胺与N-氟苯磺酰胺进行反应，生成结构不同的N-(N-苯基磺酰胺)磺酰亚胺化合物。通过在乙酸乙酯（EtOAc）中加入三甲基甲基哌啶（TMP）作为碱，可以在50°C下进行16小时的反应，以获得较高的产率。这种方法不仅适用于多种结构的N-磺酰亚胺，还能适用于不同的亲核试剂，如胺、肼、酚和氨基酸，从而拓宽了其应用范围。

N-氟苯磺酰胺（Ph-SO?-NH-F）是一种常用的试剂，它在某些反应条件下可以发生重排，形成N-磺酰亚胺中间体（Ph-N=SO?）。这些中间体在后续反应中可以与亲核试剂发生反应，生成目标产物。该反应过程在温和的条件下进行，避免了传统方法中对强碱、强氧化剂或过渡金属催化剂的需求，同时也减少了副产物的生成，提高了反应的可持续性。

在优化反应条件的过程中，研究者发现使用不同的碱（如DABCO、Et?N、i-Pr?NH）会影响产率。通过进一步实验，发现TMP作为碱时，产率最高，且反应条件最为温和。此外，反应时间对产物的产率也有影响，某些底物需要更长的反应时间才能获得较高的产率。通过调整反应时间和试剂比例，研究者最终确定了最佳的反应条件，确保了所有底物的完全转化。

该反应方法不仅适用于N-磺酰亚胺，还适用于其他类型的底物，如胺、肼、酚和氨基酸。实验结果显示，这些底物在相同条件下也能生成相应的产物，且产率较高。此外，该方法在克级反应中也表现出良好的可扩展性，无需对反应条件进行重大调整，即可获得高产率的目标产物。

为了进一步验证该反应的可行性，研究者对生成的产物进行了结构分析，包括核磁共振（NMR）和X射线晶体学。这些分析结果表明，产物的结构与预期一致，并且在不同条件下表现出良好的稳定性。此外，研究者还对产物进行了进一步的功能化反应，如甲基化、Suzuki-Miyaura偶联反应和溴化反应，均取得了成功。这些反应不仅证明了产物的结构特性，还展示了其在有机合成中的应用潜力。

研究者还通过密度泛函理论（DFT）计算分析了该反应的能量变化和反应机理。计算结果表明，该反应的初始步骤具有较低的能量壁垒，表明其在温和条件下进行的可能性。反应过程中，N-氟苯磺酰胺首先发生重排，形成N-磺酰亚胺中间体，然后与N-磺酰亚胺发生反应，最终生成目标产物。这一机理解释了反应的可行性，并为后续的优化提供了理论依据。

在实验部分，研究者详细描述了产物的合成过程，包括反应条件、试剂比例和反应时间。他们使用了多种底物，如苯磺酰亚胺、苯胺、苯肼、苯酚和苯丙氨酸，并通过柱层析等方法纯化产物。实验结果显示，大多数产物在高产率下获得，且具有良好的纯度。此外，研究者还对某些产物进行了进一步的结构分析，如通过NMR和X射线晶体学，确认了产物的结构，并评估了其在不同反应条件下的稳定性。

对于某些特殊结构的底物，如修饰的胆固醇，该方法同样适用，尽管产率较低，但仍然能够获得目标产物。此外，研究者还对产物的稳定性进行了测试，发现它们在高温、酸性和碱性条件下仍能保持稳定，但某些化合物在接近熔点的温度下可能会发生分解。

为了进一步验证该方法的通用性和灵活性，研究者对非磺酰亚胺底物进行了实验，如各种胺、肼、酚和氨基酸。这些底物在相同条件下也能够生成相应的产物，且产率良好。这表明该方法不仅适用于磺酰亚胺，还适用于更广泛的底物范围。

在后处理反应中，研究者对生成的产物进行了进一步的功能化，如甲基化、Suzuki-Miyaura偶联反应和溴化反应。这些反应均在温和的条件下进行，并且获得了良好的产率。例如，甲基化反应使用甲基碘（MeI）和碳酸铯（Cs?CO?）作为试剂，生成了N-甲基的磺酰亚胺化合物。Suzuki-Miyaura偶联反应使用了苯基硼酸和钯碳（Pd/C）作为催化剂，成功生成了偶联产物。溴化反应则使用了N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）作为试剂，在不同溶剂中进行了二溴化和三溴化反应，生成了相应的溴化产物。

总的来说，这项研究提供了一种新的、高效且环保的反应方法，用于生成N-(N-苯基磺酰胺)磺酰亚胺化合物及其衍生物。该方法不仅适用于多种结构的底物，还能在克级反应中进行，具有良好的可扩展性。此外，产物的稳定性、结构特征和进一步的功能化反应也得到了验证，表明该方法在有机合成中的应用前景广阔。