来氟米特与特立氟米特相互转化的热力学和动力学方面以及特立氟米特的互变异构平衡：一项量子化学密度泛函理论（DFT）研究

《The Journal of Organic Chemistry》：Thermodynamic and Kinetic Aspects of Leflunomide to Teriflunomide Interconversion and the Tautomeric Equilibrium of Teriflunomide: A Quantum-Chemical DFT Study

本研究通过DFT计算模拟leflunomide异噁唑环开环过程，揭示其在水环境中11.9 kcal/mol的活化自由能，证实互转易发生。分析显示存在六种tautomers（含三种新发现），其中Z-enol1最稳定，但E-enol1与Z-enol1互变动力学缓慢，与实验相符。碱性条件下可能发生反向转化。

　　

在左旋柳氮磺吡啶（leflunomide）分子中，异唑环的开环反应通过B3LYP-D3/6–311++G(d,p)理论水平进行了模拟，结果显示在水环境条件下该反应的活化吉布斯自由能为11.9 kcal/mol，这证实了左旋柳氮磺吡啶与右旋柳氮磺吡啶（teriflunomide）之间的转化过程较为容易。右旋柳氮磺吡啶阴离子的最高占据分子轨道（HOMO）以及NPA总电荷表明存在四个可能的质子化位点，从而形成了两种烯醇形式、一种酮形式和一种亚胺形式。这些异构体之间还可以进一步发生质子转移反应，主要生成E-烯醇1、Z-烯醇1和酮形式。本文还提出了三种此前文献中尚未报道的新异构体：E-烯醇2、Z-烯醇2和亚胺形式。所有六种异构体的热力学稳定性和转化动力学均通过密度泛函理论（DFT）进行了分析。在B3LYP-D3/aug-cc-pVTZ理论水平下，Z-烯醇1形式占主导地位，而E-烯醇1在水环境条件下的稳定性低8.49 kcal/mol。然而，E-烯醇1向Z-烯醇1的转化速率较慢，在B3LYP-D3/6–311++G(d,p)理论水平下其活化吉布斯自由能高达28.5 kcal/mol。因此，E-烯醇1形式的转化确实较慢，这一结果与实验结果一致。在碱性环境中，由于烯醇阴离子的浓度增加，可能发生反向转化：即从Z-烯醇1转化为E-烯醇1，因为此时E-烯醇1阴离子的吉布斯自由能更低。