三级腈与烯丙基卤化物在C(sp3)–C(sp3)位点上的催化对映选择性交叉偶联，生成四级立体中心化合物

《Journal of the American Chemical Society》：Catalytic Enantioselective C(sp3)–C(sp3) Cross-Coupling of Tertiary Nitriles with Allyl Halides to Quaternary Stereocenters

四元手性中心的不对称构建方法：开发钯催化不对称去氰化烯基化平台（ADCN），将三级氰化物转化为高立体选择性的环状及无环化合物，涉及氰基选择性裂解和手性配体引导的烯基化反应，在温和条件下适用于三类三级氰化物，并成功应用于合成药物及天然产物中间体。

　　

季碳中心在天然产物和生物活性分子中非常常见，它们通过增强sp³特性来影响分子的结构、构象和功能。由于形成C(sp³)–C(sp³)键的空间要求以及合适的三级碳偶联伙伴的可及性有限，通过交叉偶联方法构建这类结构始终是一个长期存在的挑战。在这里，我们报道了一种钯催化的不对称脱氰烯丙基化（AD_CNA）平台，该平台能够将稳定且易获得的三级腈类化合物转化为含有季碳中心的不对称富集的非环状和环状化合物。这一过程通过原位生成的烯丙基锌试剂选择性加成到氰基上，随后发生逆Thorpe型C–CN键断裂和不对称烯丙基化反应来实现，整个过程由新开发的手性配体引导。该方法适用于三类三级腈类化合物——马来酮腈、α-氰基吲哚酮和α-氰基内酯——在温和条件下表现出高产率和优异的对映选择性。这项研究建立了一种概念上独特的逆合成方法，将非手性或外消旋的季碳转化为不对称富集的季碳中心，这一转化得益于化学选择性的C–C键断裂和立体选择性的C–C键形成。该策略的合成实用性通过下游合成单胺再摄取抑制剂和CNGA2通道阻断剂以及天然产物physovenine和physostigmine的合成中间体得到了验证。