对EGR1和Sp1锌指类转录因子与富含GC碱基的DNA基序竞争性结合的结构与热力学机制的探究

《Journal of Chemical Information and Modeling》：Structural and Thermodynamic Insights into Competitive Binding of the EGR1 and Sp1 Zinc Finger Class of Transcription Factors with a GC-Rich DNA Motif

竞争性转录因子EGR1/Sp1通过构象熵和DNA形状特征调控GC-富含序列特异性结合机制研究

　　

在真核生物中，基因调控的转录控制主要依赖于转录因子（TFs）与基因组DNA中特定基序序列的结合。在基因组中存在大量相同或高度相似的序列，这些转录因子之间的协同作用和竞争性相互作用被认为在精确调控基因功能方面起着重要作用。然而，目前关于转录因子竞争性结合的分子机制尚不清楚，由于缺乏分子层面的认识，很难预测这种竞争性相互作用如何影响单个转录因子的基因组结合。通过结合微秒级原子模拟以及结构和功能生物信息学数据，我们研究了两种具有生物学重要性的锌指（ZF）类转录因子——早期生长响应蛋白1（EGR1）和特异性蛋白1*（Sp1）与高度相似的GC富集基序序列之间的竞争性结合现象。研究发现，蛋白质和DNA组分的构象熵对结合特定DNA基序具有显著影响，并阐明了DNA形状特征在竞争性结合中的作用。EGR1/Sp1的ZF结构域能够通过访问DNA基序沟槽中的碱基原子，与ZF中保守残基形成主要接触，从而促进其对序列的特异性识别和结合。EGR1/Sp1的DBD中ZF结构域中关键保守带电残基与DNA基序主要沟槽的特异性碱基接触进一步调节了结合相互作用、动态过程及解离自由能。总体而言，这项研究为理解竞争性转录因子之间的复杂模式如何内嵌在DNA结合基序中提供了微观层面的见解，并有助于设计用于位点特异性基因组编辑的定制ZF核酸酶。