通过位点选择性硫酰胺取代实现β-肽的可编程螺旋度与大环对称性

《Journal of the American Chemical Society》：Programmable Helicity and Macrocycle Symmetry in β-Peptides via Site-Selective Thioamide Substitution

硫酰胺作为背板编辑工具可精准调控β-肽二级结构，实现混合螺旋、曲率和对称宏观环，并突破溶液相合成长链β-肽（最长32-mer）的局限，通过银离子氧化实现后合成编辑。

　　在分子生物学和材料科学领域，精确控制肽的二级结构一直是一个重要的挑战。传统肽结构的形成依赖于氢键网络的稳定性和序列的排列方式，而这些因素往往受到外界环境和侧链结构的显著影响。近年来，科学家们发现通过改变肽主链中的化学基团，可以更有效地调控其构象行为，从而获得新的结构形式。其中，硫代酰胺（thioamides）作为一种简化的酰胺等排体（amide isosteres），因其在主链中取代了传统的羰基氧（carbonyl oxygen），表现出独特的氢键供体和受体特性，成为研究者关注的焦点。

硫代酰胺的引入不仅改变了肽的氢键行为，还显著影响了其整体的构象偏好。相比于传统的酰胺基团，硫代酰胺的原子半径更大，电负性较低，这使得其在氢键接受能力方面有所减弱，从而影响了氢键网络的形成。这种特性使得硫代酰胺能够被用作一种“最小化”的主链修饰工具，通过调整氢键几何结构和极性，实现对肽构象的精确调控。这种调控方式不同于传统的侧链修饰，而是通过主链本身的化学变化来实现，因此更具系统性和可控性。

在这一研究中，科学家们利用一种名为ACPC（trans-2-aminocyclopentanecarboxylic acid）的环状结构作为基础单元，构建了一系列β肽。通过在特定位置引入硫代酰胺，他们发现这种修改能够显著改变β肽的二级结构，使其形成非传统的构象，如弯曲的12螺旋、锥形的16/12螺旋，以及具有特定对称性的大环结构。这些结构在X射线晶体学和溶液态核磁共振（NMR）谱学中得到了验证，表明硫代酰胺的引入能够有效调控氢键网络，从而改变肽的折叠方式。

此外，研究还发现硫代酰胺的引入能够提高β肽的溶解性，使得在溶液相中合成较长的β肽成为可能。传统的固相合成方法在合成较长的β肽时存在诸多限制，如耦合效率低、中间体溶解性差以及纯化难度大。而通过硫代酰胺的引入，研究者们成功实现了在溶液相中合成长达32个残基的β肽，分子量超过4 kDa，这在当前的β肽研究中是前所未有的。这些长链β肽不仅具有良好的结构稳定性，还能够在低温条件下长期保持其构象特征，这为后续的结构功能研究提供了重要的基础。

研究还探索了硫代酰胺在β肽合成后的化学反应特性，特别是通过银离子（Ag(I)）介导的氧化脱硫反应，将硫代酰胺修饰的β肽转化为传统的酰胺结构。这一方法不仅避免了复杂的纯化步骤，还能够在保持原有保护基团的前提下，高效地完成主链的后合成修饰。通过这种后合成编辑策略，研究者们能够实现对β肽结构的进一步调控，从而获得更精确的构象和功能特性。

这些研究成果为β肽的结构设计提供了新的思路和工具，使得科学家们能够在不改变侧链的情况下，通过主链的化学修饰来实现对肽构象的精确控制。这种能力不仅扩展了β肽的结构多样性，还为其在生物分子工程、有机合成和肽启发材料中的应用提供了广阔的空间。此外，硫代酰胺的引入还能够提高β肽的合成效率，使其在大规模合成中表现出更高的可行性和经济性。

通过这些研究，科学家们发现硫代酰胺的引入不仅能够改变氢键网络，还能够影响肽的折叠方式和拓扑结构。这种调控方式为设计具有特定功能的β肽提供了新的可能性，例如用于分子识别、催化活性位点的组织以及肽启发材料的开发。研究还指出，硫代酰胺的化学特性使其能够在不同的合成条件下表现出良好的兼容性，从而为β肽的合成和后处理提供了更灵活的选择。

综上所述，硫代酰胺作为一种简化的主链修饰工具，能够在不改变侧链的情况下，通过调整氢键几何结构和极性，实现对β肽构象的精确控制。这种能力不仅提高了β肽的合成效率，还为其在生物分子工程和材料科学中的应用提供了新的方向。通过进一步的研究和应用，科学家们希望能够将这些方法推广到其他β肽结构和混合α/β架构中，从而推动β肽化学的发展，并将其转化为实际应用中的功能性材料和药物设计。