通过正交调节结合亲和力和光物理特性，精确设计荧光探针以实现选择性ALDH2成像

《Journal of the American Chemical Society》：Precision Design of Fluorogenic Probes via Orthogonal Tuning of Binding and Photophysics for Isoform-Selective ALDH2 Imaging

荧光探针设计框架通过分子对接、量子化学模拟和结构优化实现高选择性ALDH2活性成像与阿尔茨海默病小分子筛选|

　　

用于检测酶活性的荧光探针对于研究生物功能至关重要。然而，为那些催化效率低且底物特异性狭窄的酶目标设计此类探针仍然是一个重大挑战。在这里，我们提出了一种精确的设计框架，通过整合分子对接技术、荧光机制的量子化学建模以及对探针结构的针对性微调，来分别满足灵敏度和选择性的要求。作为概念验证，我们开发了A5这种荧光底物，它专门针对醛脱氢酶2（ALDH2），表现出极高的同工酶选择性，并且其信号强度比标准的NADH检测方法提高了240倍以上。A5能够在多种生物学环境中（如血液样本、活细胞和完整的小鼠大脑）实现对ALDH2活性的定量成像，并有助于在阿尔茨海默病模型中识别具有治疗潜力的小分子激活剂。这项工作建立了一种模块化策略，用于针对具有挑战性的酶目标开发基于活性的探针，其在精准成像、药物发现和机制生物学研究领域具有广泛的应用前景。